5,5,8aβ-三甲基-6β-羥基-反八氫-1-萘酮的合成及在Phenylspirodrimane類混源萜天然產(chǎn)物骨架構(gòu)建中的應(yīng)用

戶志遠(yuǎn),萬秋香,周 航,宋傳君,常俊標(biāo),2

(1.鄭州大學(xué)化學(xué)學(xué)院,鄭州 450001; 2.河南師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院,新鄉(xiāng) 453007)

Phenylspirodrimane類混源萜廣泛存在于多種生物體內(nèi),是由不同的生物合成途徑代謝產(chǎn)生的萜類化合物,具有抗病毒、 抗菌及抗炎等多種生物活性[1～4],在醫(yī)藥領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景.因此,其合成方法一直以來都是關(guān)注熱點.5,5,8aβ-三甲基-6β-羥基-反八氫-1-萘酮(1,結(jié)構(gòu)見圖1)是重要的有機(jī)合成中間體,以其為原料可以合成(-)-F1839-I[5],Chartarlactam F,Stachybotrylactam[6],β-Onocerin[7],(±)-Moluccanic acid methyl ester[8],(-)-Kampanol A[9],Pharicin A,Pharicinin B和Pseurata C[10]等天然產(chǎn)物,以及Schiglautone A和Echinoside A等天然產(chǎn)物的關(guān)鍵片段[11～13].因此,發(fā)展化合物1的簡潔、 高效合成方法,并進(jìn)一步應(yīng)用于更多天然產(chǎn)物的全合成就顯得尤其重要.目前,基本都是從Wieland-Miescher酮類似物(5,8a-二甲基-3,4,8,8a-四氫萘-1,6-二酮,2,結(jié)構(gòu)見圖1)出發(fā)來合成化合物1的[14～16].在前文[17～19]報道的具有生物活性的萜類天然產(chǎn)物的合成研究基礎(chǔ)上,本文在Phenylspirodrimane類混源萜天然產(chǎn)物[20]的全合成過程中發(fā)展了化合物1的新合成路線,并成功應(yīng)用于Phenylspirodrimane類混源萜骨架的構(gòu)建.

Fig.1 Structures of compounds 1 and 2

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

氫化鋁鋰(LiAlH4,純度97%)、 間氯過氧苯甲酸(m-CPBA,純度77%)和二氯二茂鈦(Cp2TiCl2,純度98%)均購于上海薩恩化學(xué)技術(shù)有限公司; 三氟化硼乙醚(BF3·Et2O,純度98%)購于北京百靈威科技有限公司; 咪唑(純度99%)、 三苯基膦(PPh3,純度>99.0%)和N-碘代丁二酰亞胺(NIS,純度97%)均購于上海阿拉丁生化科技股份有限公司; 無水乙醚(Et2O)、 甲苯、 四氫呋喃(THF)、 二氯甲烷(DCM)、N,N二甲基甲酰胺(DMF)、 甲醇(MeOH)、 碘(I2)和氫氧化鈉(NaOH)均為分析純,購于國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司; 柱層析硅膠(200～300目)和層析薄板(TLC)均購于煙臺新諾化工有限公司; 甲苯和THF經(jīng)鈉回流處理后使用.

EYELA PSL-1810型低溫冷卻控溫攪拌器(東京理化器械株式會社); Bruker AV 400 MHz核磁共振波譜儀(德國Bruker公司),以CDCl3為溶劑進(jìn)行測試; Bruker Micro TOF Ⅱ型高分辨質(zhì)譜(HRMS)儀(瑞士布魯克公司); SG1200/750TS-F型手套箱(威格氣體純化股份有限公司).

1.2 實驗步驟

1.2.1 (E)-5,9-二甲基-4,8-癸二烯-1-醇(4)的合成 將(E)-5,9-二甲基-4,8-癸二烯酸乙酯(3,11.3 g,50.4 mmol)溶于無水Et2O中,降溫至-30 ℃,將LiAlH4(2.3 g,60.5 mmol)均勻分6次加入,每次間隔2 min,加畢置于室溫下反應(yīng)10 min,用薄層色譜(TLC)[展開劑為石油醚/乙酸乙酯(體積比為5∶1,比移值Rf=0.25)]監(jiān)測至反應(yīng)完全,逐滴加水淬滅反應(yīng)直至無氣泡冒出.反應(yīng)體系用Et2O(30 mL×3)萃取,合并有機(jī)相,用飽和NaCl溶液反復(fù)洗滌,用無水硫酸鈉干燥,減壓旋轉(zhuǎn)蒸干溶劑,經(jīng)柱層析分離得到化合物4,共8.26 g.

1.2.2 (E)-2,6-二甲基-10-碘-2,6-癸二烯(5)的合成 將咪唑(5.5 g,80.0 mmol)和PPh3(19.8 g,74.0 mmol)溶于DCM(20 mL)中并攪拌均勻,于0 ℃下將化合物4(11.2 g,61.5 mmol)和I2(18.8 g,74 mmol)迅速加入反應(yīng)液中攪拌溶解,再于室溫下攪拌反應(yīng)3 h.用TLC[展開劑為石油醚/乙酸乙酯(體積比為50∶1,Rf=0.5)]監(jiān)測至反應(yīng)完全,反應(yīng)結(jié)束后減壓旋轉(zhuǎn)蒸干溶劑,經(jīng)柱層析分離得到化合物5,共17.06 g.

1.2.3 (E)-6,10-二甲基-5,9-十一二烯腈(6)的合成 在0 ℃下,將化合物5(10.8 g,37.1 mmol)溶于DMF(20 mL)中,加入NaCN(2.2 g,44.5 mmol),升溫至80 ℃反應(yīng)3 h,再冷卻至室溫,用TLC[展開劑為石油醚/乙酸乙酯(體積比為10∶1,Rf=0.4)]監(jiān)測至反應(yīng)完全,加冷水(20 mL)淬滅反應(yīng).用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取,用飽和NaCl溶液(10 mL)反復(fù)洗滌,將水相用過量次氯酸鈉后處理,合并有機(jī)相,經(jīng)無水硫酸鈉干燥,減壓旋轉(zhuǎn)蒸干溶劑,經(jīng)柱層析分離得到化合物6,共6.03 g.

1.2.4 (E)-6,10-二甲基-9,10-環(huán)氧-5-十一烯腈(7)的合成 將化合物6(3.7 g,19.4 mmol)溶于DCM(20 mL)中,降溫至-30 ℃,在2 h內(nèi)將m-CPBA(3.9 g,19.4 mmol)勻速滴入反應(yīng)液中,攪拌1 h,緩慢升至室溫并攪拌1 h,用TLC[展開劑為石油醚/乙酸乙酯(體積比為10∶1,Rf=0.5)]監(jiān)測至反應(yīng)完全,用3 mol/L NaOH水溶液(20 mL)淬滅反應(yīng).用DCM(20 mL×3)萃取,用飽和NaCl溶液反復(fù)洗滌,合并有機(jī)相,用無水硫酸鈉干燥,減壓旋轉(zhuǎn)蒸干溶劑,經(jīng)柱層析分離得到化合物7,共2.8 g.

1.2.5 化合物1的合成 在氮氣保護(hù)下,將Mn(4.5 g,81.6 mmol)和Cp2TiCl2(17.4 g,68.6 mmol)溶于THF(150 mL)中,攪拌0.5 h至溶液變?yōu)榫G色.將反應(yīng)液加入到含化合物7(6.76 g,32.64 mmol)的THF(20 mL)溶液中,反應(yīng)30 min.用TLC[展開劑為石油醚/乙酸乙酯(體積比為5∶1,Rf=0.4)]監(jiān)測至反應(yīng)完全,加入過量的飽和磷酸二氫鈉溶液,攪拌20 min,用Et2O(10 mL×3)萃取,用飽和NaCl溶液反復(fù)洗滌,合并有機(jī)相,用無水硫酸鈉干燥,減壓旋轉(zhuǎn)蒸干溶劑,經(jīng)柱層析分離得到化合物1,共3.49 g.

1.2.6 2,3-二甲基-4,6-二羥基-5-(2′,5′,5′,8aβ′-四甲基-6β′-叔丁基二甲基硅氧基-3′,4′,4a′,5′,6′,7′,8′,8a′-反八氫萘甲基)-苯甲酸甲酯(11)的合成 實驗過程在手套箱中完成.將2,5,5,8aβ-四甲基-1-羥甲基-6β-叔丁基二甲基硅氧基-3,4,4a,5,6,7,8,8a-反八氫萘(9, 176.2 mg,0.5 mmol)和2,3-二甲基-4,6-二羥基苯甲酸甲酯(10,118 mg,0.6 mmol)溶于甲苯(5 mL)中,攪拌5 min至完全溶解,用微量注射器投加BF3·Et2O(13.0 μL,75 μmol),反應(yīng)20 min,用TLC[展開劑為石油醚/乙酸乙酯(體積比為20∶1,Rf=0.7)]監(jiān)測至反應(yīng)完全,用冷水(5 mL)淬滅反應(yīng).用Et2O萃取(5 mL×3),合并有機(jī)相,用無水硫酸鈉干燥,減壓旋轉(zhuǎn)蒸干溶劑,經(jīng)柱層析分離得到化合物11,共127 mg.

1.2.7 2α′,5′,5′,6,7,8aβ′-六甲基-3′,4′,4a′,5′,6′,7′,8′,8a′-反八氫-螺[苯并呋喃-2,1′-萘]-5-羧酸甲酯(12)的合成 在0 ℃下,將NIS(11.0 mg,0.05 mmol)和PPh3(13.0 mg,0.05 mmol)混合,攪拌反應(yīng)15 min.將上述反應(yīng)液加入含化合物11(265 mg,0.5 mmol)的DCM(5 mL)溶液中,在室溫下反應(yīng)15 min,用TLC[展開劑為石油醚/乙酸乙酯(體積比為5∶1,Rf=0.3)]監(jiān)測至反應(yīng)完全,用冷水(5 mL)淬滅反應(yīng).用DCM萃取(5 mL×3),合并有機(jī)相,用無水硫酸鈉干燥,減壓旋轉(zhuǎn)蒸干溶劑,經(jīng)柱層析分離得到化合物12,共215 mg.

中間體及目標(biāo)化合物的理化數(shù)據(jù)及核磁共振數(shù)據(jù)分別列于表1和表2.

Table 1 Appearance,yields,HRMS data for compounds 1,4—7,11 and 12

Table 2 1H NMR,13C NMR data for compounds 1,4—7,11 and 12

2 結(jié)果與討論

Scheme 1 Synthetic route toward compound 1

Table 3 Optimization of reaction conditions for the regioselective epoxidation of compound 6*

如Scheme 2所示,在建立了化合物1的新合成方法后,參照文獻(xiàn)[25]方法將其轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?,然后在三氟化硼的作用下對化合物10進(jìn)行付-克烷基化得到化合物11[26,27].化合物11在NIS和PPh3的作用下發(fā)生5-exo-dig關(guān)環(huán)反應(yīng),最終得到Phenylspirodrimane混源萜類似物12[5,28].

Scheme 2 Synthesis of phenylspirodrimane analogue 12

綜上所述， 本文發(fā)展了5,5,8aβ-三甲基-6β-羥基-反八氫-1-萘酮(1)的合成新方法,并應(yīng)用于Phenylspirodrimane類混源萜天然產(chǎn)物骨架的構(gòu)建.化合物1合成的關(guān)鍵步驟包括區(qū)域選擇性環(huán)氧化以及Cp2TiCl引發(fā)的自由基串聯(lián)環(huán)合反應(yīng).化合物1的對映選擇性合成及在Phenylspirodrimane類混源萜天然產(chǎn)物全合成中的應(yīng)用有待進(jìn)一步研究.