抗瘧“戰(zhàn)爭(zhēng)”（下篇）“中國的禮物”青蒿素

譚昭麟

兩千多年前的一個(gè)春天，一群來自周都鎬京的貴族興致勃勃地去郊游。廣闊的原野上，春光明媚，惠風(fēng)和暢，遍地是青色的蒿草，鹿兒悠閑地吃草……面對(duì)此情此景，一位詩人詩興大發(fā)，他讓眾人打著拍子，隨口吟唱出了一支小調(diào)：呦呦鹿鳴，食野之蒿。我有嘉賓，德音孔昭。視民不恌，君子是則是效。我有旨酒，嘉賓式燕以敖。兩千多年過去了，這首名為《鹿鳴》的歌謠被人們代代吟詠，流傳至今。當(dāng)年創(chuàng)作它的人不會(huì)想到，他寫下的這首詩歌，把一個(gè)人、一株植物以及一種疾病聯(lián)系在了一起。

?“523”項(xiàng)目

1965年，胡志明親赴北京向毛主席尋求援助，其中一個(gè)請(qǐng)求就是“支援抗瘧藥物”。曾在中央蘇區(qū)染過瘧疾的毛主席深知其害：新中國成立前，全國有七成以上的縣，約3.5億人口受到瘧疾威脅，每年瘧疾感染人數(shù)超過3 000萬，就連駐守云南的解放軍部隊(duì)也時(shí)有瘧疾流行。深思熟慮之下，毛主席回答說：“解決你們的問題，也是解決我們的問題?！敝?，毛主席親自布置了研發(fā)抗瘧新藥的軍工任務(wù)。在這一背景下，“523” 瘧疾防治藥物研究項(xiàng)目于1967年啟動(dòng)了。

然而，5年過去了，該研究西醫(yī)方向化學(xué)合成組遲遲未能取得進(jìn)展，中醫(yī)方向的針灸小組也被證實(shí)無法有效治療瘧疾，中藥組雖然發(fā)現(xiàn)了鷹爪、常山等重點(diǎn)中藥，但它們有的毒性太大，有的有效成分太低，都不具備研究價(jià)值，抗瘧中藥的篩選工作遭遇瓶頸。此時(shí)，一位女科學(xué)家屠呦呦參與到了“523”項(xiàng)目中。屠呦呦1930年生于寧波，她的名字是父親從《詩經(jīng)》中取的。“呦呦鹿鳴，食野之蒿”，父親希望女兒能像小鹿一樣自由快樂。屠呦呦的父親或許不知道，女兒的一生將注定與青蒿結(jié)下不解之緣。

1969年，屠呦呦所在的中醫(yī)研究院中藥研究所參與了“523”項(xiàng)目。因?yàn)閾碛兄形麽t(yī)研究背景，被她任命為“523”項(xiàng)目研究組組長，接過了尋找抗瘧藥物的接力棒。屠呦呦調(diào)查了兩千多種中草藥制劑，選出了640種可能治療瘧疾的中醫(yī)藥方，最后從200種草藥中注意到了青蒿這味中藥。東晉葛洪的《肘后備急方》首次記載了青蒿的抗瘧功能，李時(shí)珍的《本草綱目》則記載它能“治瘧疾寒熱”。

一株野草改變世界

研究青蒿，屠呦呦要面臨的第一個(gè)問題頗有點(diǎn)哲學(xué)意味：證明此“青蒿”是彼“青蒿”。在我國幅員遼闊的土地上，蒿草有幾百個(gè)品種，但并不是所有的蒿草都對(duì)瘧疾治療有效。就算是中藥概念里的青蒿，也有邪蒿、豬毛蒿、茵陳蒿、牡蒿、南牡蒿等不同品種，而這些物種之間僅有細(xì)微的差別，就連專業(yè)人士也極難區(qū)分。究竟哪種才是葛洪和李時(shí)珍所描述的青蒿？

屠呦呦對(duì)我國不同地區(qū)市場(chǎng)上青蒿藥材的解熱、消炎、鎮(zhèn)痛、抑菌等作用進(jìn)行了藥理研究，并對(duì)全國各地的青蒿品種進(jìn)行了細(xì)致辨別，終于在重慶酉陽地區(qū)發(fā)現(xiàn)了一株富含有效成分的“真正青蒿”。她請(qǐng)著名植物分類學(xué)家吳征鎰教授進(jìn)行鑒定，最終將其命名為菊科植物黃花蒿大頭變形，簡(jiǎn)稱大頭黃花蒿。

屠呦呦發(fā)現(xiàn)，大頭黃花蒿的有效成分只存在于新鮮葉片中，開花前葉片中的抗瘧活性物質(zhì)的含量最為豐富。不過，當(dāng)用現(xiàn)代方法驗(yàn)證青蒿提取物的抗瘧功能時(shí)，屠呦呦卻發(fā)現(xiàn)青蒿提取物對(duì)瘧原蟲的抑制率非常低，而且效果極不穩(wěn)定。為什么現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)方法得出的結(jié)論，與古籍中的記載相矛盾呢？

屠呦呦沒有灰心，她認(rèn)為古籍中一定有什么重要線索被自己遺漏了。終于在1971年的一天，她從葛洪的《肘后備急方》中找到了靈感：“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之?！边@短短十五個(gè)字引發(fā)了屠呦呦的思考：葛洪提取青蒿的有效物質(zhì)，為什么不使用傳統(tǒng)方法把青蒿煎湯，而強(qiáng)調(diào)使用絞汁的辦法呢？是不是為了避免青蒿中的有效成分在高溫條件下被破壞？

正是這個(gè)在屠呦呦心中一閃而過的念頭，讓她終于找到了發(fā)現(xiàn)青蒿素的鑰匙。1971年，屠呦呦用沸點(diǎn)只有53℃的乙醚成功提取了青蒿提取物。這一次，提取物對(duì)瘧原蟲的抑制率達(dá)到了100%。這是屠呦呦在經(jīng)歷了190次失敗后的第191次成功！

青蒿素的誕生

1972年3月8日，“523”項(xiàng)目在南京召開了全國研討會(huì)。屠呦呦在會(huì)上匯報(bào)了自己關(guān)于青蒿乙醚提取物的研究成果。屠呦呦的匯報(bào)受到了其他參會(huì)者的重點(diǎn)關(guān)注。山東省寄生蟲病研究所、云南省藥物研究所等科研單位相繼參與到青蒿素的研究中來，“523”項(xiàng)目小組馬上確定了青蒿素為抗瘧研究的攻關(guān)方向。

1972年7月，海南暴發(fā)瘧疾疫情。為了加快青蒿素的臨床試驗(yàn)，屠呦呦和同事們住進(jìn)北京東直門醫(yī)院，以身試藥。促使屠呦呦作出這一決定的除了為科學(xué)獻(xiàn)身的精神，還有她對(duì)自己工作成果的強(qiáng)烈自信。屠呦呦相信中醫(yī)，相信自己對(duì)青蒿藥性的了解。對(duì)屠呦呦來說，青蒿素就像是自己的一個(gè)孩子，如果自己對(duì)青蒿素都沒有信心，又怎么能說服別人服藥呢？

經(jīng)過7天的人體實(shí)驗(yàn)，屠呦呦親自證明了青蒿素是一種無毒無害的抗瘧良藥。出院后，屠呦呦又立刻帶著實(shí)驗(yàn)室趕制出來的青蒿素親赴海南疫區(qū)，進(jìn)行臨床試驗(yàn)，結(jié)果令人振奮：青蒿素對(duì)30例病人全部有效。

但是，屠呦呦深知做到這一步還不夠，為了讓全世界都承認(rèn)我國的研究成果，她必須盡快確定青蒿素這一化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。1973年，屠呦呦帶著青蒿素找到了中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所的周維善，請(qǐng)他對(duì)青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行測(cè)定。周維善不負(fù)眾望，經(jīng)過一系列艱苦卓絕的工作，于1975年成功給出了青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)式，這是一個(gè)非常罕見的含有過氧基團(tuán)的倍半萜內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，而且結(jié)構(gòu)中不含氮元素。

此前西方醫(yī)學(xué)界一致認(rèn)為：“抗瘧化學(xué)結(jié)構(gòu)不含氮就無效”，因?yàn)槁揉愃幬锏挠行С煞侄己??？墒侵芫S善發(fā)現(xiàn)的青蒿素結(jié)構(gòu)中偏偏不含氮。在科學(xué)權(quán)威面前，屠呦呦和周維善并沒有對(duì)自己產(chǎn)生質(zhì)疑。他們認(rèn)為，一定是青蒿素中的其他化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)揮了抗瘧活性。經(jīng)過一系列復(fù)雜的化學(xué)實(shí)驗(yàn)，周維善終于證明青蒿素分子結(jié)構(gòu)中的過氧基團(tuán)正是青蒿素殺滅瘧原蟲的有效成分。至此，再也沒有人能質(zhì)疑青蒿素的有效性了。1978年，中國“523”項(xiàng)目工作組正式向世界宣告，青蒿素誕生了。

很快，以青蒿素為基礎(chǔ)，雙氫青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯等青蒿素衍生物被各科研院所迅速開發(fā)出來，構(gòu)成了青蒿素類藥物家族。不同于氯喹類藥物，青蒿素類藥物家族中有一種雙氫青蒿素。與青蒿素相比，雙氫青蒿素多了一個(gè)氫原子構(gòu)成羥基。有了這個(gè)羥基，科學(xué)家就可以在雙氫青蒿素的分子結(jié)構(gòu)上任意增加側(cè)鏈，合成各種衍生物，這些衍生物具有更高的抗瘧活性，同時(shí)還能保證瘧原蟲不產(chǎn)生耐藥性。例如，在雙氫青蒿素的基礎(chǔ)上合成的蒿甲醚、青蒿琥酯等衍生物，其藥效比青蒿素高10倍，而且更速效、更安全。因此，青蒿素類藥物迅速成為世界各國的抗瘧一線藥。

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，自2000年起，僅撒哈拉以南的非洲地區(qū)就有2.4億瘧疾患者接受了青蒿素聯(lián)合療法，其中150萬人因青蒿素免于死亡。

獲得諾獎(jiǎng)

2011年9月23日，素有諾貝爾獎(jiǎng)風(fēng)向標(biāo)之稱的國際醫(yī)學(xué)大獎(jiǎng)——拉斯克獎(jiǎng)臨床研究獎(jiǎng)被全票通過頒發(fā)給了屠呦呦，以表彰她為挽救數(shù)百萬瘧疾患者所作的巨大貢獻(xiàn)。2015年10月5日，屠呦呦榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，以表彰她“在寄生蟲疾病治療研究方面取得的成就”。屠呦呦成為首個(gè)獲得諾貝爾科學(xué)獎(jiǎng)的中國本土科學(xué)家，她在領(lǐng)獎(jiǎng)臺(tái)上將榮譽(yù)歸功于“523”項(xiàng)目集體，以及傳統(tǒng)中醫(yī)這一“偉大寶庫”。2017年1月9日，屠呦呦獲得國家最高科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)。

從金雞納霜到青蒿素，人類在與瘧疾上千年的斗爭(zhēng)中做出了無數(shù)卓越的工作，青蒿素是一座里程碑，但不會(huì)是終點(diǎn)。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，時(shí)至今日，全世界仍有20億人口生活在瘧疾流行區(qū)，其中10億人口居住在瘧疾高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)。瘧疾仍然是發(fā)展中國家最主要的傳染病之一，目前全球每年暴發(fā)瘧疾病例3～5億，死亡人數(shù)估計(jì)為100萬到200萬人，主要是非洲兒童?？梢灶A(yù)料的是，瘧疾雖然無法像以前一樣大規(guī)模興風(fēng)作浪，但仍會(huì)與人類長久相伴。如何控制和消滅傳瘧按蚊？如何遏制惡性瘧對(duì)青蒿素產(chǎn)生耐藥性？在今后的“抗瘧戰(zhàn)爭(zhēng)”中，人類仍然任重而道遠(yuǎn)。