《醫(yī)方類聚·消渴門(mén)》中治療消渴病的用藥規(guī)律研究

王逗逗 趙進(jìn)喜

《醫(yī)方類聚》[1]系朝鮮金禮蒙等于公元1445年編篡的古典醫(yī)籍，收載中國(guó)明代以前醫(yī)籍一百五十余種加以匯編成書(shū)，為中國(guó)15世紀(jì)以前醫(yī)方之大成?，F(xiàn)存《醫(yī)方類聚》全書(shū)載262卷，分92門(mén)，收方近6萬(wàn)首。其中卷124至卷126為消渴門(mén)，收載47種醫(yī)籍，五百余首方劑。通過(guò)對(duì)《醫(yī)方類聚·消渴門(mén)》中收錄的方劑進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)研究，對(duì)現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)治療消渴病具有重要的臨床價(jià)值與啟發(fā)意義。本文整理《醫(yī)方類聚·消渴門(mén)》中收錄的方劑，以數(shù)據(jù)挖掘形式，探討其用藥及組方規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

所收載的方劑數(shù)據(jù)選自《醫(yī)方類聚》卷124至卷126消渴門(mén)篇章，共計(jì)514首，涉及藥物270余味，方劑覆蓋湯劑、丸劑、散劑、膏劑等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

《醫(yī)方類聚·消渴門(mén)》中所有記載方劑；無(wú)方劑名稱但有完整藥物組成的方劑；方劑組成相同者僅錄入一次。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

治療方法為非藥物療法。最終共收集498首方劑，涉及藥物279味。

1.4 數(shù)據(jù)預(yù)處理

采用Microsoft Excel 2010軟件分別構(gòu)建《醫(yī)方類聚·消渴門(mén)》消渴病方劑數(shù)據(jù)庫(kù)(方劑名稱、藥物組成)及相應(yīng)藥物屬性數(shù)據(jù)庫(kù)(藥物名稱、四氣、五味)兩個(gè)Excel文件，人工篩選數(shù)據(jù)項(xiàng)，逐一錄入系統(tǒng)。其中對(duì)中藥藥物名稱、四氣、五味主要參考2015版《中華人民共和國(guó)藥典》(一部)[2]，并以《中藥大辭典》[3]為輔助參考，進(jìn)行數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化。藥物類別(例如清熱藥、補(bǔ)虛藥)及類別小類(例如清熱藥中的清熱瀉火藥、清熱燥濕藥)劃分則參考《中藥學(xué)》[4]。

為了便于數(shù)據(jù)挖掘軟件進(jìn)行識(shí)別，需以上述兩個(gè)Excel數(shù)據(jù)庫(kù)為底版，分別以279味藥物名稱為橫坐標(biāo)，498首方劑名稱為縱坐標(biāo)，對(duì)每首方劑所涉及的每味藥物，人工逐一將其替換為0、1形式數(shù)據(jù)庫(kù)(以0表示該方劑中無(wú)此藥物，1表示該方劑中涉及此藥物)，建立《醫(yī)方類聚·消渴門(mén)》消渴病方劑數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)，并以藥物9種四氣、7種五味為橫坐標(biāo)，279味藥物名稱為縱坐標(biāo)，以每味藥物的應(yīng)用頻次做為數(shù)據(jù)，逐一錄入與其相對(duì)應(yīng)的四氣與五味，建立藥物屬性數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)(藥物類別劃分為依據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果，人工劃分而成)。

1.5 數(shù)據(jù)挖掘方法

1.5.1 頻次、頻率分析 應(yīng)用IBM SPSS Statistics 24.0軟件進(jìn)行單味藥物、藥物四氣及五味的頻次、頻率統(tǒng)計(jì)。具體方法為導(dǎo)入《醫(yī)方類聚·消渴門(mén)》消渴病方劑數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)，在功能欄中選擇“描述統(tǒng)計(jì)→頻率”將藥物依次注入變量中，點(diǎn)擊“確定”，藥物屬性數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)處理原理相同。

1.5.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及網(wǎng)絡(luò)化分析 應(yīng)用IBM SPSS Modeler 18.0軟件對(duì)高頻藥物進(jìn)行Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及網(wǎng)絡(luò)化分析。具體方法，第一步：在軟件工具欄中點(diǎn)擊“源→Excel”，導(dǎo)入經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化的Excel《醫(yī)方類聚·消渴門(mén)》消渴病方劑數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)。第二步：在工具欄中選擇“字段選項(xiàng)→類型”，點(diǎn)擊右鍵“連接”將其與上述數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)相連接，并點(diǎn)擊進(jìn)入“類型”，將“字段”一欄中唯一的方劑名稱及所有藥物名稱所對(duì)應(yīng)的“測(cè)量”一欄分別設(shè)置為“無(wú)類型”及“標(biāo)記”、角色一欄分別設(shè)置為“無(wú)”及“任意”，并點(diǎn)擊“讀取值”，系統(tǒng)將自動(dòng)在“值”欄目中顯示為1.0/0.0(1.0代表方劑中存在該藥物，0.0代表方劑中不存在該藥物)，點(diǎn)擊“確定”。第三步：在工具欄中選擇“字段選項(xiàng)→過(guò)濾器”，以右鍵將其與第二步中“類型”一欄相連接，點(diǎn)擊進(jìn)入“過(guò)濾器”，將“方劑名稱”設(shè)置為不參與建模，即過(guò)濾器一欄會(huì)出現(xiàn)紅色“×”覆蓋在箭頭上，點(diǎn)擊“確定”。第四步：關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，在工具欄中選擇“建?！鶤priori”，并與“過(guò)濾器”相連接，點(diǎn)擊進(jìn)入“Apriori”，在其“模型”欄中設(shè)置最低條件支持度5%，最小規(guī)則置信度為30%，并于“專家”欄中選擇“簡(jiǎn)單”模式，點(diǎn)擊“運(yùn)行”進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。第五步：網(wǎng)絡(luò)化分析，在工具欄中選擇“圖形→網(wǎng)絡(luò)”，并與“類型”相連接，點(diǎn)擊進(jìn)入“網(wǎng)絡(luò)”，選擇“僅顯示true值標(biāo)志”，點(diǎn)擊字段框右側(cè)“▼”符號(hào)進(jìn)行藥物納入，點(diǎn)擊“運(yùn)行”對(duì)數(shù)據(jù)執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)化分析，顯示出不同藥物間的網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系圖。

具體系統(tǒng)布局圖參考圖1。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻率分析

《醫(yī)方類聚·消渴門(mén)》中涉及藥物279味，總藥物用藥頻次2995次，每首方劑平均用藥6.01味。對(duì)其中用藥頻次前30位(高頻藥物)的單味藥物進(jìn)行頻次、頻率分析，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1顯示，前30位高頻藥物的用藥頻次為1726次，占總藥物用藥頻次的57.63%。其中用藥頻次大于100次以上藥物共4味，依次為天花粉(148次)、麥冬(145次)、黃連(131次)、人參(113次)，占比17.93%，其余用藥頻次大于60次以上(含60次)藥物包括炙甘草、茯苓、知母、黃芪、生地黃、生姜。

2.2 藥物四氣分析

對(duì)《醫(yī)方類聚·消渴門(mén)》中所有藥物進(jìn)行四氣統(tǒng)計(jì)，將其中的寒、溫、熱進(jìn)一步劃分為寒、微寒、大寒、溫、微溫、熱、大熱，結(jié)合涼性及平性共計(jì)9種，觀察藥物寒溫構(gòu)成。結(jié)果見(jiàn)表2。據(jù)表2顯示，藥物四氣以寒性最多(48.29%)，其余依次為溫性(24.78%)、平性(22.00%)、涼性(2.52%)、熱性(2.41%)。若僅以寒熱區(qū)分，寒涼藥、平性藥、溫?zé)崴幩急壤謩e為50.81%、22.00%、27.19%?？梢?jiàn)《醫(yī)方類聚·消渴門(mén)》中治療消渴病時(shí)用藥以寒性為主，溫性、平性次之，兼用涼性，熱性最少。

2.3 藥物五味分析

對(duì)《醫(yī)方類聚·消渴門(mén)》中所有藥物進(jìn)行五味統(tǒng)計(jì)，將淡味和澀味納入，共計(jì)7種，觀察其五味比重。結(jié)果見(jiàn)表3。據(jù)表3顯示，藥物五味以甘味最多(41.19%)，其余依次為苦味(23.64%)、辛味(14.94%)、酸味(8.02%)、淡味(5.81%)、咸味(4.13%)、澀味(2.27%)?？梢?jiàn)《醫(yī)方類聚·消渴門(mén)》中治療消渴病時(shí)用藥以甘味為主，苦味、辛味次之，澀味最少。

圖1 《醫(yī)方類聚·消渴門(mén)》研究中Modeler 18.0 軟件系統(tǒng)布局圖

表1 《醫(yī)方類聚·消渴門(mén)》中高頻藥物的用藥頻次、頻率分析(前30位)

注：表1中頻率為單味藥物用藥頻次占總藥物(279味)用藥頻次百分比。

表2 《醫(yī)方類聚·消渴門(mén)》中所有藥物的四氣分析

表3 《醫(yī)方類聚·消渴門(mén)》所有藥物的五味分析

注：表3統(tǒng)計(jì)中苦味包括苦、微苦，甘味包括甘、微甘。

2.4 高頻藥物類別分析

根據(jù)上述《中藥學(xué)》教材對(duì)《醫(yī)方類聚·消渴門(mén)》中的高頻藥物(表1)以功效類別分類，共10大類，17小類。結(jié)果見(jiàn)表4。據(jù)表4顯示，高頻藥物以清熱藥和補(bǔ)虛藥為主，均為9味，應(yīng)用頻次分別為627次與602次，兩者共占高頻藥物總頻數(shù)的71.21%。其余依次為利水滲濕藥(4味)、解表藥(2味)、剩余的均為1味。清熱藥中劃分4小類，分別為清熱瀉火藥、清熱燥濕藥、清熱涼血藥和清虛熱藥；補(bǔ)虛藥亦有4小類，分別是補(bǔ)氣藥、補(bǔ)血藥、補(bǔ)陽(yáng)藥和補(bǔ)陰藥。

2.5 網(wǎng)絡(luò)化分析及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果

通過(guò)網(wǎng)絡(luò)化分析及Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則分析可對(duì)高頻兩味藥物間的聯(lián)系程度進(jìn)行較為直觀的定性與定量分析。結(jié)果見(jiàn)圖2及表5。據(jù)圖表顯示，麥冬、天花粉、人參、黃連、炙甘草、黃芪、知母等具有養(yǎng)陰、清熱、益氣功效的藥物聯(lián)系較為緊密。按照最小置信度30%以上對(duì)高頻兩味藥物進(jìn)行篩選，得到規(guī)則組合12項(xiàng)，即12對(duì)藥對(duì)。支持度從高到低依次為麥冬→天花粉(15.66%)、黃連→天花粉(13.25%)、人參→麥冬(11.85%)、黃連→麥冬(10.24%)、人參→茯苓(9.44%)、炙甘草→麥冬(9.04%)、麥冬→知母(9.24%)、麥冬→黃芪(8.84%)、天花粉→知母(9.04%)、炙甘草→天花粉(8.03%)、人參→黃芪(8.03%)、炙甘草→人參(7.63%)。

表4 《醫(yī)方類聚·消渴門(mén)》高頻藥物類別分析表(前30位)

圖2 《醫(yī)方類聚·消渴門(mén)》高頻藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖

表5 《醫(yī)方類聚·消渴門(mén)》高頻兩味藥物關(guān)聯(lián)統(tǒng)計(jì)表(置信度>30%)

注：表5僅顯示最小規(guī)則置信度大于30%的強(qiáng)關(guān)聯(lián)組合。

3 討論

消渴病是以多飲、多食、多尿或尿有甜味、乏力或體重減輕為典型表現(xiàn)的病證。其發(fā)病與體質(zhì)因素以及飲食肥甘、情志失調(diào)、勞倦等多項(xiàng)因素相關(guān)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的“糖尿病”一詞，基本上與中醫(yī)學(xué)“消渴病”相當(dāng)。而中醫(yī)學(xué)廣義的“消渴”，則應(yīng)包括現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)、尿崩癥等[5]，這些疾病也是臨床常見(jiàn)多發(fā)病，因此研究消渴門(mén)全篇方劑對(duì)這些疾病的臨床治療亦有重要的價(jià)值。

在《醫(yī)方類聚·消渴門(mén)》所收錄的醫(yī)著中，多重視“熱”在消渴病發(fā)生發(fā)展中的作用，強(qiáng)調(diào)清熱與補(bǔ)益治法的應(yīng)用。唐代孫思邈《千金方》曰“內(nèi)有熱者，則喜渴，除熱則止渴，兼虛者，須除熱補(bǔ)虛，則瘥矣”，指出內(nèi)熱傷津?yàn)榭诳拾Y狀之因，對(duì)口渴兼有虛證表現(xiàn)者，應(yīng)在清熱治法的基礎(chǔ)上采用補(bǔ)益治法。劉完素《三消論》曰“凡見(jiàn)消渴，便用熱藥，誤人多矣”“燥熱毒藥助其強(qiáng)陽(yáng)，以伐衰陰”，是“實(shí)實(shí)虛虛之罪也”，他在消渴病治療中反對(duì)亂投燥熱之劑，并將“補(bǔ)腎水陰寒之虛，瀉心火陽(yáng)熱之實(shí)，除胃腸燥熱之甚，濟(jì)身津液之衰”作為消渴病的治療原則。所載方中用藥多偏寒涼，如三黃丸、豬肚丸等。張從正《儒門(mén)事親》曰“入火之物，無(wú)物不消”，強(qiáng)調(diào)“消之證不同，歸之火則一也”主張消渴病病因病機(jī)乃火熱所為。在治療上推崇劉完素“神芎丸”，認(rèn)為其“以黃芩味苦入心，牽牛、大黃驅(qū)火氣而下……故治消渴，最為得體”。實(shí)際上，基于《黃帝內(nèi)經(jīng)》“壯火食氣”的思想，熱不但能傷陰，而且還能耗氣，所以消渴病經(jīng)常表現(xiàn)為氣陰兩虛，實(shí)際上是熱傷氣陰的結(jié)果[5]。因此，在消渴病的臨床治療中尤為重視清熱與補(bǔ)益治法，在藥物的應(yīng)用中亦有所側(cè)重。

在《醫(yī)方類聚·消渴門(mén)》所收錄的方劑中，天花粉、麥冬、黃連、人參、炙甘草、茯苓、知母、黃芪、生地黃等用藥頻次位居前列，藥性多以寒、涼，藥味多以甘、苦為主。寒涼藥物具有減輕或消除熱性病證的功效，甘味藥具有能補(bǔ)、能和之功，即補(bǔ)益、和中、調(diào)和藥性的作用，苦味藥能泄，具有清熱瀉火，清泄熱邪作用，體現(xiàn)了熱證與虛證在消渴病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中存在的普遍性。在對(duì)用藥頻次前30位藥物(高頻藥物)統(tǒng)計(jì)中顯示，清熱藥與補(bǔ)虛藥占比最高，分別占36.33%與34.88%。清熱藥以清熱瀉火藥為主(18.13%)，其次為清熱燥濕藥(12.22%)、清熱涼血藥(3.65%)、清虛熱藥(2.32%)。補(bǔ)虛藥以補(bǔ)氣藥為主(19.41%)，其次為補(bǔ)陰藥(8.40%)、補(bǔ)血藥(3.88%)、補(bǔ)陽(yáng)藥(3.19%)。提示火熱邪氣與機(jī)體氣虛、陰虛在消渴病病機(jī)中的重要性，體現(xiàn)出消渴病治療強(qiáng)調(diào)清熱、益氣、養(yǎng)陰，這與現(xiàn)代所認(rèn)識(shí)的消渴病“熱傷氣陰”病機(jī)，強(qiáng)調(diào)以“清熱、益氣、養(yǎng)陰”為基本治法的治療思路相匹配。

從高頻藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖和Apriori規(guī)則組合結(jié)果所顯示出的高頻兩味藥物關(guān)聯(lián)中發(fā)現(xiàn)，麥冬、天花粉、人參、黃連、炙甘草、知母、黃芪、茯苓等藥物間具有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性。同時(shí)也為《醫(yī)方類聚·消渴門(mén)》中多首方劑的主要組成部分，如《千金方》枸杞湯中天花粉、黃連、炙甘草，豬肚丸中天花粉、黃連、麥冬、知母，《圣濟(jì)總錄·消渴》栝樓根丸中天花粉、黃連、知母、麥冬，《太平圣惠方》黃芪散中黃芪、人參、麥冬、知母、天花粉、黃連、茯苓、炙甘草等。其中天花粉具有清熱瀉火、生津止渴、消腫排膿之功，《神農(nóng)本草經(jīng)》謂其“主消渴，身熱，煩滿大熱，補(bǔ)虛……”；麥冬具有養(yǎng)陰生津、潤(rùn)肺清心之功，《本草經(jīng)拾遺》謂其“止煩熱，消渴……”；黃連具有清熱燥濕、瀉火解毒之功，《本草正義》謂其“大苦大寒……能泄降一切有余之濕火……，而心、脾、肝、腎之熱，膽、胃、大小腸之火，無(wú)不治之……”；人參具有大補(bǔ)元?dú)狻⒀a(bǔ)益脾肺、生津之功，《名醫(yī)別錄》謂其“止消渴……”。這與現(xiàn)代藥理研究證實(shí)的天花粉所含天花粉凝集素、麥冬所含麥冬多糖、黃連所含黃連素、人參所含人參皂苷等成份具有調(diào)節(jié)糖代謝的作用相符。此外，在高頻藥物統(tǒng)計(jì)中，以天花粉、人參、黃連、葛根、五味子、地骨皮、菟絲子、桑白皮等為代表的藥物存在以單味藥成方的形式，亦提示出這些藥物對(duì)消渴病的治療具有特殊重要的地位，為消渴病的臨床治療提供了思路。

《醫(yī)方類聚·消渴門(mén)》中治療消渴病方藥，多以清熱瀉火藥、補(bǔ)氣藥、補(bǔ)陰藥為主，藥性多偏寒涼，藥味以甘苦居多。以清熱、益氣、養(yǎng)陰為治療的主導(dǎo)思路，其中尤其重視清熱，體現(xiàn)了古人對(duì)消渴病熱傷氣陰病機(jī)的重視。

本研究將數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)與中醫(yī)藥文獻(xiàn)研究相結(jié)合，從局部到整體(單味藥、藥對(duì)、方劑)分析出了古人在消渴病治療中的常用藥物及組方規(guī)律。并在研究對(duì)象的選取上具有一定的新異性，通過(guò)對(duì)中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普數(shù)據(jù)庫(kù)以主題詞“醫(yī)方類聚”進(jìn)行檢索，所獲文獻(xiàn)甚少，反映出了目前醫(yī)家對(duì)《醫(yī)方類聚》關(guān)注尚少。因本研究所需人工錄入的數(shù)據(jù)量較大，難免存在對(duì)數(shù)據(jù)的人為處理失誤之處，從而造成與實(shí)際結(jié)果的細(xì)微偏差。此外，本研究中應(yīng)用了較多的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，此種方法所得到的數(shù)據(jù)結(jié)果其實(shí)際意義尚需中醫(yī)理論的指導(dǎo)。對(duì)藥物組合的解釋，都是研究者對(duì)規(guī)則的主觀評(píng)價(jià)過(guò)程，尚需后續(xù)大量的臨床及實(shí)驗(yàn)研究的支持[6]。在今后的研究中將聯(lián)合應(yīng)用更多種類的數(shù)據(jù)挖掘方法，例如聚類分析、因子分析、logistic回歸等，探尋病、證、癥及藥之間的顯著與潛在聯(lián)系，從而達(dá)到取長(zhǎng)補(bǔ)短的效果[7]，以期能夠更深刻地反映古人治療消渴病的臨床用藥及組方配伍規(guī)律。