代謝綜合征對(duì)腎癌術(shù)后腎臟功能和病理改變的影響

謝晶晶 郭秀麗 陳小青 張 勇 徐維佳 王麗萍1，

代謝綜合征(MS)是一組由肥胖、血壓、血糖、血脂異常等代謝紊亂引起的臨床綜合征。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的迅速發(fā)展，MS患病率不斷增長(zhǎng)，已成為威脅人類健康的重要公共衛(wèi)生問(wèn)題[1]。研究表明，MS與慢性腎臟病(CKD)及估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)的下降有關(guān)。MS的各組分通過(guò)介導(dǎo)胰島素抵抗、炎癥因子激活、脂肪因子表達(dá)增加、氧化應(yīng)激以及內(nèi)皮功能紊亂等導(dǎo)致腎血管增生、系膜細(xì)胞增生、系膜基質(zhì)擴(kuò)張、腎小管間質(zhì)損傷以及纖維化，最終引起腎小球硬化及腎小管萎縮使eGFR下降[2-3]。目前腎細(xì)胞癌發(fā)病率逐年上升，其中，腎透明細(xì)胞癌(ccRCC)是最常見(jiàn)的病理類型，根據(jù)2012年中國(guó)腫瘤年報(bào)表明，2012年ccRCC的發(fā)病率比2005年升高1倍以上(9.47/10萬(wàn)人vs3.96/10萬(wàn)人)[4]。根治性腎切除術(shù)(RN)仍是ccRCC主要的治療方式。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)[5]，因腎癌行RN后，合并MS患者術(shù)后第1年的eGFR低于非MS患者；MS會(huì)延緩供腎者單側(cè)全腎切除術(shù)后eGFR的恢復(fù)[6]。但國(guó)內(nèi)尚缺少M(fèi)S對(duì)單側(cè)全腎切除術(shù)后eGFR變化的研究。本文旨在探討術(shù)前合并MS對(duì)ccRCC行單側(cè)全腎切除術(shù)后eGFR的影響。

材料與方法

研究對(duì)象收集2012年12月到2017年1月期間于福建醫(yī)科大學(xué)?？偱R床醫(yī)學(xué)院因腎臟惡性腫瘤行單側(cè)根治性腎切除手術(shù)的共有360例，術(shù)后腫瘤病理為ccRCC的有310例，其中合并MS且有完整資料32例。MS的診斷采用2004年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)(CDS)的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，符合診斷標(biāo)準(zhǔn)四項(xiàng)中的三項(xiàng)或以上的納入MS組，其他患者納入非MS組。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非腎透明細(xì)胞癌，術(shù)前腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者、雙腎腫瘤、孤立腎腎腫瘤等；(2)術(shù)前合并慢性腎臟病者；(3)術(shù)后使用化療類藥物者；(4)存在嚴(yán)重心腦疾病者。

研究方法

臨床參數(shù) 收集患者的基本臨床資料以及檢驗(yàn)指標(biāo)，術(shù)前1周內(nèi)平均血清肌酐(SCr)值作為術(shù)前基線值(T0)。收集患者術(shù)后1周(T1)、術(shù)后3月(T2)、術(shù)后1年(T3)、術(shù)后2年(T4)的SCr值，并根據(jù)CKD-EPI[8]公式計(jì)算eGFR，依據(jù)KDIGO[9]診斷標(biāo)準(zhǔn)判斷有無(wú)CKD。

研究分組 文獻(xiàn)報(bào)道[10-11]，單側(cè)全腎切除術(shù)后腎功能下降與年齡、手術(shù)方式(微創(chuàng)或開放)、腫瘤最大徑有關(guān)。故本研究通過(guò)傾向性評(píng)分匹配獲得與MS組在年齡、性別、手術(shù)方式、腫瘤最大徑與MS組相匹配的32例非MS的患者作為對(duì)照組。

組織取材方法 選取距離腫瘤組織邊緣2 cm以上的非腫瘤腎皮質(zhì)組織作為病理組織標(biāo)本，組織大小約1 cm×1 cm×1 cm?？倶?biāo)本64例，去除因丟失的21例及非腫瘤腎皮質(zhì)組織距離腫瘤組織邊緣未達(dá)2 cm的標(biāo)本7例，最終MS組及非MS組各有18例的腎臟組織納入病理組織學(xué)檢查。由石蠟包埋，行光學(xué)顯微鏡檢查，并由病理科制作石蠟切片行HE染色及PASM-Masson三色染色。腎小球球性硬化及節(jié)段硬化，用病變的腎小球數(shù)占總的腎小球數(shù)百分比來(lái)表示。腎小管間質(zhì)及腎血管病理改變參照2013年Banff移植腎病變的量化評(píng)分[12]。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用《SPSS 22.0》統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分比表示。所有計(jì)量資料采用Kolmogorov-Smimov檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)性分布檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布則采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。采用重復(fù)測(cè)量方差分析比較兩組術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)eGFR的變化。病理量化評(píng)分以中位數(shù)(范圍)表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一般資料兩組術(shù)前1周內(nèi)血紅蛋白、血尿酸、SCr、eGFR、總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(P>0.05)；MS組的超重/肥胖比例高于非MS組，空腹血糖、血壓、三酰甘油水平高于非MS組；高密度脂蛋白膽固醇水平低于非MS組(P<0.05)，兩組在體重、BMI、收縮壓、舒張壓、平均動(dòng)脈壓有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.001)(表1)。

術(shù)后eGFR變化兩組術(shù)后eGFR均顯著低于術(shù)前(P<0.001)，術(shù)后1周兩組eGFR統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)意義(P=0.232)，術(shù)后隨訪中，兩組間各時(shí)間點(diǎn)eGFR值差異逐漸增大(P<0.05)(表2，圖1)。用重復(fù)測(cè)量方差分析比較兩組術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)eGFR的變化，兩組的eGFR值差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=5.227，P=0.026)，時(shí)間因素對(duì)eGFR值的影響也存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=152.964，P<0.001)，但組別×?xí)r間之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),表明組別與時(shí)間的變化率無(wú)差別。

CKD分期的變化兩組術(shù)前CKD分期均在CKD 1～2期，術(shù)后兩組的CKD分期主要為CKD 2～3a期，無(wú)CKD 4～5期。隨訪2年時(shí)，MS組中腎功能分期持續(xù)在CKD3a期及以上的有14例，非MS組有5例，MS組CKD 3a期及以上的患者數(shù)多于非MS組(P=0.048)(表3)。

病理結(jié)果兩組在癌旁腎組織腎小球硬化、腎小管萎縮及腎間質(zhì)纖維化情況有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；在腎小球節(jié)段硬化、腎間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及腎葉間動(dòng)脈病變無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表4)。其腎葉間動(dòng)脈病變主要表現(xiàn)為內(nèi)膜增生(圖2)。

表1 MS組及非MS組術(shù)前一般資料

MS:代謝綜合征；BMI：體質(zhì)量指數(shù)；SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；MAP：平均動(dòng)脈壓；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；TC：總膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；eGFR：估算的腎小球?yàn)V過(guò)率

表2 不同時(shí)間點(diǎn)eGFR均值[ml/(min·1.73m2)]

MS：代謝綜合征；eGFR:估算的腎小球?yàn)V過(guò)率

表3 兩組各個(gè)時(shí)間點(diǎn)CKD分期[n,(%)]

MS:代謝綜合征，CKD：慢性腎臟病

圖1 不同時(shí)間點(diǎn)eGFR總體變化趨勢(shì)圖MS:代謝綜合征；eGFR:估算的腎小球?yàn)V過(guò)率;*:兩組間同時(shí)間點(diǎn)比較,P<0.05

表4 MS組與非MS組癌旁腎組織臟病理改變程度積分比較

MS:代謝綜合征

圖2 A～D：代謝綜合征(MS)組患者腎小球硬化(A)、腎葉間動(dòng)脈內(nèi)膜增生(B)、門部硬化(C)及節(jié)段硬化(D)；E、F：非MS組患者腎小球及動(dòng)脈結(jié)構(gòu)正常(A、B、E、F：PASM-Masson，×100；C：PASM-Masson，×400；D：PASM-Masson，×200)

討 論

ccRCC是源于腎實(shí)質(zhì)小管上皮的惡性腫瘤，約占成人惡性腫瘤的2%～3%，是腎細(xì)胞癌的常見(jiàn)類型之一[13]。目前RN為ccRCC的主要治療方法，研究表明術(shù)前合并MS將影響術(shù)后eGFR的恢復(fù)。MS是多種代謝因素異常聚集的病理狀態(tài)，與多種疾病發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，甚至影響全因死亡率[14]。故本研究單中心回顧性研究了64例行RN的ccRCC患者，探討術(shù)前合并MS對(duì)術(shù)后eGFR的影響以及MS相關(guān)的腎臟病理改變。

在腎實(shí)質(zhì)區(qū)域由于腫瘤組織對(duì)周圍腎臟組織的機(jī)械性擠壓，在正常的腎實(shí)質(zhì)組織與腎臟腫瘤組織之間形成一條“過(guò)渡帶”，“過(guò)渡帶”隨著遠(yuǎn)離腫瘤而減輕，在距離腫瘤邊緣5 mm以外趨向正常的腎皮質(zhì)[15]。本研究選取距離腫瘤邊緣2 cm以上的非腫瘤腎皮質(zhì)組織，故腎組織存在的病理改變可以認(rèn)為是MS對(duì)腎臟的影響。MS導(dǎo)致的腎臟病理改變可見(jiàn)系膜細(xì)胞及基質(zhì)增生，腎小管萎縮，腎間質(zhì)纖維化，腎血管硬化[16]。Ohashi等[6]對(duì)合并MS的供腎者進(jìn)行腎臟病理研究發(fā)現(xiàn)，MS組腎小球球性硬化、腎小管萎縮以及間質(zhì)纖維化病變程度重于非MS組。Alexander等[5]對(duì)合并MS腎癌患者的癌旁腎組織進(jìn)行病理檢查結(jié)果示，MS組的腎小球球性硬化、腎小球節(jié)段硬化、腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化以及動(dòng)脈硬化的病理改變程度重于非MS組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示MS可加重腎臟病理改變。本研究病理結(jié)果顯示,兩組腎小球球性硬化、腎小管萎縮及腎間質(zhì)纖維化發(fā)生率具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但腎小球節(jié)段硬化以及腎葉間動(dòng)脈病變程度兩組相比無(wú)明顯差異。本實(shí)驗(yàn)?zāi)I臟病理結(jié)果與Ohashi[6]的研究基本一致，但與Alexander等[5]的研究結(jié)果存在差異。分析原因，可能與兩組研究對(duì)象的種族、行單側(cè)根治性腎切除的患者術(shù)前BMI及收縮壓水平存在不同有關(guān)。

本實(shí)驗(yàn)觀察ccRCC患者行RN后eGFR變化,發(fā)現(xiàn)RN術(shù)后eGFR總體變化趨勢(shì)為先下降后上升。非MS組大約在術(shù)后3月eGFR呈上升趨勢(shì)直到術(shù)后2年；MS組的eGFR在術(shù)后不斷下降，直至手術(shù)1年后eGFR呈恢復(fù)趨勢(shì)。MS組在術(shù)后1年的eGFR低于非MS組[62.3±14.8 ml/(min·1.73m2)vs72.4±14.6 ml/(min·1.73m2)(P=0.008)]。Alexander等[5]研究也發(fā)現(xiàn)，合并MS的腎癌患者行RN后1年的eGFR低于非MS組(P=0.027)。Ohashi等[6]對(duì)供腎術(shù)后eGFR變化趨勢(shì)研究結(jié)果表明，無(wú)論是否合并MS，eGFR總體的變化趨勢(shì)為術(shù)后出現(xiàn)下降，MS組在術(shù)后1年內(nèi)eGFR低于非MS組(P=0.005)，此后腎功能逐漸恢復(fù)。以上研究結(jié)果均表明，MS加重腎臟損害，并且影響單側(cè)全腎切除術(shù)后健腎eGFR的代償。既往研究亦表明，MS及各代謝組分均可導(dǎo)致及加重腎臟損害,其中機(jī)制原因可能為：(1)肥胖引起腎小球肥大無(wú)法代償后，引起腎小球局灶節(jié)段硬化[17]及蛋白尿[18]；(2)血壓升高引起腎小動(dòng)脈收縮、腎血管阻力增加，導(dǎo)致腎血流量下降，引起eGFR下降；(3)血糖、血脂代謝異常誘發(fā)機(jī)體炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)，誘導(dǎo)反應(yīng)性氧自由基(ROS)的產(chǎn)生[19-20]。ROS破壞足細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能，致使腎小球基膜的電荷屏障受損，造成蛋白尿漏出。ROS還會(huì)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞以及基質(zhì)產(chǎn)生影響，導(dǎo)致血管重塑、系膜細(xì)胞增生、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白增加，最終導(dǎo)致腎小球及腎小管損傷。

本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后兩組的CKD分期主要為CKD 2～3a期，無(wú)CKD 4～5期患者。隨訪2年中，MS組 CKD3a期及以上的患者數(shù)多于非MS組(P=0.048)。CKD防治是世界各國(guó)所面臨的重要公共衛(wèi)生問(wèn)題，也是心腦血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，RN術(shù)后CKD引起的并發(fā)癥可能影響患者整體生存率。Weight等[21]發(fā)現(xiàn)行RN的患者較腎部分切除術(shù)腎功能明顯下降，并且隨著eGFR的下降，全因死亡率或心血管死亡率的風(fēng)險(xiǎn)分別增加25%及17%。合并MS腎移植供者術(shù)后腎功能中位隨訪時(shí)間5年的研究顯示[22]，術(shù)前合并MS患者約在隨訪5.6±0.8年時(shí)出現(xiàn)eGFR≤70 ml/(min·1.73m2)，早于非MS患者。建議此類患者應(yīng)通過(guò)飲食、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)及藥物治療MS，延緩腎功能進(jìn)展，提高患者長(zhǎng)期生活質(zhì)量及腎臟生存期。

小結(jié)：本研究發(fā)現(xiàn)MS相關(guān)腎臟病理改變主要為腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化以及腎小管萎縮等，且MS影響腎癌根治術(shù)后健側(cè)腎功能的代償。故合并MS的患者行RN后，需密切關(guān)注其腎功能的變化。