T2DM患者血清胃泌素-17與外周自主神經(jīng)病變的相關(guān)性研究

張 雪 侯樂(lè)樂(lè) 徐 倩 夏 莉 夏同佳 陳明衛(wèi) 鄧大同

糖尿病自主神經(jīng)病變是T2DM患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，可導(dǎo)致心血管、消化道、泌尿生殖、皮膚汗腺等多系統(tǒng)的神經(jīng)支配功能障礙。雙腳和雙手的汗腺由sudomotor神經(jīng)支配，系小而無(wú)髓交感C纖維，當(dāng)其功能障礙時(shí)導(dǎo)致皮膚泌汗異常，造成皮膚干燥、皸裂。胃腸道激素對(duì)糖代謝有著重要影響，血清胃泌素-17（GAS-17）主要是由胃竇G細(xì)胞分泌的一種刺激胃酸分泌的肽類(lèi)物質(zhì)，占人體活性胃泌素的90%以上，既往研究表明GAS-17 與糖尿病自主神經(jīng)病變累及胃腸道、心血管有密切關(guān)系。SUDOSCAN是一種新型電導(dǎo)分析儀，測(cè)量汗腺在電化學(xué)激活作用下釋放氯離子的能力，進(jìn)而檢測(cè)支配汗腺的外周自主神經(jīng)功能，根據(jù)輸出的電化學(xué)皮膚導(dǎo)電值（ESC）評(píng)估是否存在外周自主神經(jīng)病變。本研究對(duì)T2DM患者GAS-17 與外周自主神經(jīng)病變的相關(guān)性進(jìn)行探索，旨在為其預(yù)防、診斷提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2018 年2 月-2019 年8 月收治的287 例T2DM患者為研究對(duì)象，排除標(biāo)準(zhǔn)：T1DM及其他類(lèi)型糖尿病患者；糖尿病嚴(yán)重急性并發(fā)癥患者，如DKA、HHS；嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全者，以及嚴(yán)重全身感染、創(chuàng)傷或自身免疫性疾??；有消化道腫瘤、胃潰瘍、萎縮性胃炎等胃腸疾病以及近期服用過(guò)影響胃排空、抑制胃酸分泌藥物、近期有腹部外科手術(shù)的患者；其他原因?qū)е碌纳窠?jīng)病變，如頸腰椎病變、帕金森綜合征、正在服用影響交感神經(jīng)的藥物如抗抑郁藥、β受體阻滯劑等；其他代謝性疾病，如甲狀腺疾病；妊娠期、哺乳期患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 體格檢查 測(cè)量身高、體重、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）。

1.2.2 血清指標(biāo)的檢測(cè) 受試者于清晨抽取空腹靜脈血，分別送檢胃泌素-17（GAS-17）、糖化血紅蛋白（HBAIC）、空腹血糖（FBG）、空腹C肽（FCP）、總膽固醇（TC）、甘油三脂（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、極低密度脂蛋白（VLDL-C）等檢測(cè)。GAS-17 的檢測(cè)采用芬蘭必歐瀚公司的胃泌素檢測(cè)試劑盒（酶聯(lián)免疫法），參考值范圍為空腹1～7 pmol/L。

1.2.3 外周自主神經(jīng)功能的檢查 患者外周自主神經(jīng)功能通過(guò)泌汗功能反應(yīng)，泌汗功能的檢查采用SUDOSCAN儀器(英佩特醫(yī)療公司，產(chǎn)品編號(hào)：v3.2,4862.447)，患者將手掌和腳底放在低壓電極板（＜4V）上約2 min，直流電施加到電極上，刺激汗腺分泌汗液，釋放氯離子，離子和電極之間的接觸影響電化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生的電流信號(hào)與氯化物成比例，此時(shí)手掌和腳底的汗液功能以電化學(xué)皮膚導(dǎo)電值定量顯示，記錄雙手、雙足平均電導(dǎo)值（HESC、FESC），手、足平均不對(duì)稱(chēng)（HASYM、FASYM）。根據(jù)HESC、FESC將T2DM患者分為三組：HESC和FESC均＞60 μs為自主神經(jīng)正常組（NPAN，n＝114），40 ＜HESC或FESC≤60 μs為中度自主神經(jīng)病變組（MPAN，n=92），HESC或FESC≤40 μs為重度自主神經(jīng)病變組（SPAN，n=81）。HESC、FESC為左右手、腳電導(dǎo)值之和除以2。FASYM和HASYM為左右ESC之間的差值除以?xún)蓚€(gè)ESC中較高的數(shù)據(jù)計(jì)算而得，并以百分比(%)表示。HASYM＜20%為正常，≥20%為異常，F(xiàn)ASYM同理。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以表示，組間比較采用單因素方差分析；非正態(tài)分布計(jì)量資料以M（25%,75%）表示，采用非參數(shù)Kruskal-Wallis檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析，采用多重線性回歸分析方法分析外周自主神經(jīng)病變的危險(xiǎn)因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 三組患者臨床資料及生化指標(biāo)的比較 三組患者的性別、BMI、DBP、FBG、FCP、HBAIC、TG、TC、HDL-C、LDL-C、VLDL-C比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與NPAN組相比，MPAN組患者的年齡、病程、SBP較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與NPAN、MPAN組相比，SPAN組患者的GAS-17較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 三組間臨床資料及生化資料的比較，M(QL,QU)，n(%)］

注：▲為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義指標(biāo)（P＜0.05）

項(xiàng)目 NPAN 組(114 例)MPAN 組(92 例)SPAN 組(81 例) F/Z/χ2 P性別(男/女) 75/39 51/41 48/33 2.375 0.305年齡(歲) 52.00±12.30 56.09±12.86 58.10±11.83▲ 6.264 0.002病程(年) 4(0.40,10) 9.0(3.0,14.75) 10.0(1.75,16.50)▲17.357 ＜0.01 BMI(kg/m2) 24.61±3.48 24.47±3.35 24.20±4.05 0.317 0.729 SBP(mmHg) 128.85±17.34 134.89±19.67 136.41±20.22▲ 4.502 0.012 DBP(mmHg) 80.93±10.08 79.27±12.47 80.52±9.85 0.622 0.538 HBAIC(%) 9.45±2.15 9.25±2.23 9.85±2.42 2.626 0.269 FBG(mmol/L) 7.64±2.63 7.62±2.44 8.06±2.30 4.195 0.123 FCP(ng/mL) 0.78(0.53,1.16)0.77(0.51,1.26) 0.80(0.52,1.19) 0.008 0.996 TG(mmol/L) 1.60(1.18,2.07)1.71(1.03,2.55) 1.52(1.13,2.54) 0.559 0.756 TC(mmol/L) 4.40±1.05 4.42±1.28 4.61±1.10 2.747 0.253 HDL-C(mmol/L) 1.10±0.31 1.12±0.34 1.15±0.35 1.235 0.539 LDL-C(mmol/L) 2.58±0.89 2.54±1.10 2.63±0.90 1.003 0.606 VLDL-C(mmol/L)0.59(0.44,0.74)0.64(0.39,0.95) 0.56(0.42,0.94) 1.058 0.589 GAS-17(pmol/L)2.32(1.38,5.27)2.86(1.50,5.09) 6.21(2.59,10.93)▲ 29.401 ＜0.01 FESC(us) 76.32±7.64 64.32±10.89 38.07±19.20▲ 156.983 ＜0.01 HESC(us) 71.22±7.50 53.65±7.03 29.73±13.12▲ 221.865 ＜0.01 FASYM(%) 2(1,5.25) 3(1,7) 9(4,15)▲ 45.703 ＜0.01 HASYM(%) 3(1,7) 8(3.25,11) 11(5,22.5)▲ 44.068 ＜0.01

2.2 外周自主神經(jīng)病變與其他相關(guān)指標(biāo)的Spearman相關(guān)分析 Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示FESC、HESC都與病程、年齡、GAS-17 呈負(fù)相關(guān)，且FESC與SBP呈 負(fù) 相 關(guān)（P＜0.05）。FASYM與年齡、GAS-17、SBP呈正相關(guān)，HASYM與病程、GAS-17 呈正相關(guān)（P＜0.05）?？傊珿AS-17 水平與FESC、HESC呈負(fù)相關(guān)，與FASYM、HASYM呈正相關(guān)（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 PAN與其他相關(guān)指標(biāo)的Spearman相關(guān)分析（r）

2.3 多重線性回歸分析FESC、HESC的影響因素 多重線性回歸分析結(jié)果顯示，病程、GAS-17是FESC、HESC的共同影響因素，收縮壓是FESC的影響因素。見(jiàn)表3、表4。

表3 以FESC為因變量的多重線性回歸分析

表4 以HESC為因變量的多重線性回歸分析

3 討 論

支配汗腺的sudomotor神經(jīng)是交感神經(jīng)系統(tǒng)的長(zhǎng)、薄和無(wú)髓C纖維，屬于自主神經(jīng)系統(tǒng)（ANS），糖尿病患者局部微環(huán)境的高糖或高脂毒性導(dǎo)致表皮C神經(jīng)纖維數(shù)量減少，影響泌汗功能，因此泌汗功能障礙可以間接反映外周自主神經(jīng)功能及病變損傷程度[1]。SUDOSCAN是旨在根據(jù)反向離子電滲和計(jì)時(shí)電流法測(cè)量sudomotor功能，即測(cè)量汗腺在電化學(xué)激活作用下釋放氯離子的能力，其快速、簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)以及可定量評(píng)價(jià)泌汗功能[2]。

胃腸道在2 型糖尿病的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，主要與腸道微生物及腸道激素的分泌模式有關(guān)，其中胃泌素對(duì)糖代謝有著重要影響。胃泌素在胎兒期胰腺的胰島和分散的內(nèi)分泌細(xì)胞中表達(dá)并于出生后逐漸消失，表明胃泌素可能在胰腺內(nèi)分泌發(fā)育中起作用，Tehila Dahan等[3]發(fā)現(xiàn)胰島在暴露于嚴(yán)重的高血糖環(huán)境中時(shí)，β細(xì)胞的一個(gè)子集通過(guò)膜去極化，電壓依賴(lài)性鈣通道的鈣流入和鈣依賴(lài)磷酸酶信號(hào)傳導(dǎo)啟動(dòng)胃泌素的表達(dá)，并在高血糖環(huán)境解除時(shí)表達(dá)消除。本研究中SPAN組GAS-17 升高可能系長(zhǎng)期處于高血糖環(huán)境中胰島細(xì)胞啟動(dòng)胃泌素的表達(dá)。既往研究表明，在消化性潰瘍患者中，高胃泌素血癥不僅出現(xiàn)在迷走神經(jīng)干切斷術(shù)后，而且也出現(xiàn)在選擇性近端迷走神經(jīng)切斷術(shù)后，可能系基礎(chǔ)狀態(tài)下迷走神經(jīng)具有抑制胃泌素分泌的作用。2 型糖尿病的體表與內(nèi)臟、交感與副交感自主神經(jīng)損害同時(shí)受累[4]，SPAN組中GAS-17 水平升高可能系胃腸道迷走神經(jīng)病變抑制作用減弱。另自主神經(jīng)病變引起的胃輕癱，導(dǎo)致胃排空延緩，食物蛋白質(zhì)持續(xù)刺激G細(xì)胞分泌胃泌素[5]。生理狀態(tài)下的胃泌素水平對(duì)胃運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生中等程度的刺激，并提高幽門(mén)泵的活動(dòng)，但病理狀態(tài)下高水平的胃泌素對(duì)胃運(yùn)動(dòng)有明顯的抑制作用，胃泌素、胃動(dòng)素、膽囊收縮素等異常共同參與胃食管運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)展[6]。Borg J等[7]研究發(fā)現(xiàn)合并自主神經(jīng)病變患者的血清GAS-17 濃度明顯高于無(wú)神經(jīng)病變患者，證實(shí)了GAS-17 與糖尿病自主神經(jīng)病變引起的胃輕癱相關(guān)。胃輕癱患者胃部排空延遲，影響患者對(duì)攝入的碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪的消化吸收，導(dǎo)致進(jìn)食時(shí)間與降糖藥物的起效時(shí)間難以匹配，使血糖難以平穩(wěn)控制，血糖變異性可能比持續(xù)高血糖狀態(tài)對(duì)氧化應(yīng)激產(chǎn)生更特異的觸發(fā)作用，導(dǎo)致糖尿病周?chē)窠?jīng)病變發(fā)生發(fā)展。一項(xiàng)橫斷面研究表示，血糖漂移幅度（MAGE）是糖尿病周?chē)窠?jīng)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，MAGE每增加1 mmol/L，糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的風(fēng)險(xiǎn)增加4.57 倍[8]，高胃泌素導(dǎo)致胃腸功能紊亂，更易引起患者的血糖波動(dòng)，而血糖波動(dòng)進(jìn)一步加重自主神經(jīng)病變，從而形成惡性循環(huán)。本研究還發(fā)現(xiàn)病程也是外周自主神經(jīng)病變的影響因素，原因系病程越長(zhǎng)，高血糖的毒性作用、蛋白糖基化異常、脂質(zhì)代謝異常等隨之增加，并發(fā)神經(jīng)病變的風(fēng)險(xiǎn)越高。回歸分析提示收縮壓影響FESC、HESC，說(shuō)明高血壓在一定程度上加重自主神經(jīng)病變，可能其系與高血脂、高血糖相互作用影響了T2DM微循環(huán)。

綜上所述，糖尿病患者的血清胃泌素-17 在合并外周自主神經(jīng)病變時(shí)有升高趨勢(shì)，合并重度外周自主神經(jīng)病變時(shí)顯著升高，具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。同樣，糖尿病合并重度外周自主神經(jīng)病變時(shí)胃泌素-17 水平受到不同程度的影響，臨床上需警惕此類(lèi)患者胃腸激素的紊亂和胃腸道功能的障礙。