基于NEI網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)探討針刺治療乳腺增生研究進(jìn)展*

高惠霞，郝文斌△，郭新榮，蘭 楊

1.陜西能源職業(yè)技術(shù)學(xué)院醫(yī)學(xué)院(咸陽 712000)；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院(咸陽 712000)；3.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院(咸陽 712000)

乳腺增生病(Mammary gland hyperplasia，MGH)是一種多發(fā)于25～45歲女性的非炎癥增生性疾病，主要是由于雌性激素過量影響下出現(xiàn)病理性增生、乳腺組織不完全復(fù)原所產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)紊亂[1-2]。MGH的發(fā)病率占育齡婦女的40%上下，是女性同胞最多見的乳房疾病，其發(fā)病率近年呈明顯上升趨勢，并出現(xiàn)低齡化趨勢[3]。本病雖屬良性病變，但其發(fā)病遵循“正常-單純性增生-非典型增生-原位癌-浸潤性癌”的發(fā)展模式，癌變率約為2%～4%[4]。Dupont等[5]報道，將良性乳腺疾病分為非增生性病變、無非典型增生性病變、非典型增生性病變，前者與乳腺腫瘤的發(fā)生無必然聯(lián)系，但后兩者演化成乳腺腫瘤的可能性較高。London等[6]也論證了伴不典型增生絕經(jīng)前婦女其患乳腺腫瘤的概率會大幅提高。近年，隨著女性社會地位的不斷提高，學(xué)習(xí)、工作壓力也隨之不斷嚴(yán)重，MGH的產(chǎn)生有了明顯的增加趨勢，極大的影響了女性同胞的身心健康，已受到醫(yī)學(xué)界高度重視[7]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療MGH暫無特效治療方法[8]，多根據(jù)激素紊亂理論，運用相應(yīng)抗激素藥物治療，療效不確切、難鞏固，更會進(jìn)一步干擾體內(nèi)激素水平[9]。而針刺治療MGH有著獨特的優(yōu)點，其近、遠(yuǎn)期療效較好，且無毒副作用。近年，針灸治療MGH的文獻(xiàn)報告較多，總有效率可達(dá)90%以上[10]。MGH病因尚未研究明確，多從免疫、內(nèi)分泌系統(tǒng)失衡探究針灸治療該病的機(jī)理，隨著 NEI網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)(神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng))推出和全面運用，已有醫(yī)家提出針灸治療病癥和 NEI網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)調(diào)節(jié)聯(lián)系密切[11]，故從NEI網(wǎng)絡(luò)角度系統(tǒng)來研究電針治療MGH的機(jī)制，有望取得更進(jìn)一步地進(jìn)展。

1 針灸治療乳腺增生病機(jī)制的探究現(xiàn)狀

當(dāng)前面向針灸治療本病的機(jī)理探究仍有很多不足，多從針刺能夠調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、免疫功能紊亂等方面研究，同時認(rèn)為與神經(jīng)系統(tǒng)的紊亂有一定關(guān)系。

1.1 針刺調(diào)整內(nèi)分泌系統(tǒng)的探究現(xiàn)狀 作為人體多類內(nèi)分泌激素作用的重要靶點，乳腺在性腺軸和各類內(nèi)分泌激素的協(xié)同影響下，表現(xiàn)出成長、發(fā)育、成熟、泌乳的全流程生理改變。乳腺增生發(fā)生主要因雌二醇分泌絕對或相對過高、孕酮水平相對較低，是內(nèi)分泌系統(tǒng)共同作用的結(jié)果。大量文獻(xiàn)證明針灸是通過調(diào)整內(nèi)分泌系統(tǒng)對乳腺增生起治療作用。楊繼軍等[12]的研究表明針刺可以減弱雌二醇與其受體的結(jié)合，從而有效降低由于E2含量紊亂所產(chǎn)生的乳腺管增生。龔東方等[13]通過研究表明，針刺在降低E2含量的同時，對其受體ER也產(chǎn)生了相應(yīng)的調(diào)整作用。趙嫻等[14]通過實驗研究也論證了針灸能夠削弱乳腺增生大鼠垂體卵泡刺激素同催乳素的含量同時提升黃體生成素的含量。荊榮霞等[15]通過觀察圍刺配合電針對MGH大鼠血清激素水平和乳腺組織形態(tài)、ER表達(dá)的影響，說明了針灸能夠改變MGH大鼠體內(nèi)E2與P的比值，同時其催乳素的水平也出現(xiàn)降低。通過以上的文獻(xiàn)都說明了針刺可以通過調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)而治療MGH。

1.2 針刺調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的研究進(jìn)展 胸腺(Thymus)的主要功能是分泌胸腺激素及激素類物質(zhì)，是人體十分重要的免疫器官。Thymus是T淋巴細(xì)胞分化、成熟的場所，而T淋巴細(xì)胞又是機(jī)體免疫以及整個淋巴器官發(fā)展不可或缺的重要物質(zhì)。T淋巴細(xì)胞作為性激素的重要靶器官，E2、P分泌紊亂可造成機(jī)體免疫系統(tǒng)的一系列改變，包括免疫調(diào)節(jié)功能的紊亂以及免疫削弱，導(dǎo)致免疫功能減弱，無法清除相應(yīng)的病變細(xì)胞而造成本病的發(fā)生；正常機(jī)體內(nèi)CD3+(T輔助) CD4+(T抑制) 細(xì)胞保持相對平衡的水平，各淋巴細(xì)胞亞群相互作用，從而保持著相對正常的免疫機(jī)能；張衛(wèi)華等[16]通過分析針灸對實驗性MGH模型大鼠血清白介素2以及腫瘤壞死因子α的改變，論證了針灸能夠增加乳腺增生大鼠白介素2的水平同時削減腫瘤壞死因子α的含量從而使大鼠的免疫機(jī)能得以提高,進(jìn)一步促使大鼠乳腺組織的復(fù)舊。王孟琳等[17]通過觀察針刺對MGH大鼠乳腺組織中P16蛋白表達(dá)水平的影響，說明P16做為一種CDK4 /6劑，針灸能夠明顯降低其在MGH大鼠中的表達(dá)，從而阻止乳腺的非典型增生,也防止了乳腺增生組織惡變的傾向。 鞠大宏等[18]通過實驗論證了針灸能夠通過抵御雌二醇所導(dǎo)致的細(xì)胞免疫功能的抑制，從而實現(xiàn)維持自身免疫機(jī)能的作用。說明針刺可以通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)治療MGH。

1.3 針刺調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的研究進(jìn)展 乳腺組織的神經(jīng)源自二至六肋間神經(jīng)的控制，神經(jīng)細(xì)胞對其效應(yīng)器肌肉細(xì)胞所產(chǎn)生的影響是通過產(chǎn)生肌肉營養(yǎng)物質(zhì)而實現(xiàn)的，其中各營養(yǎng)物質(zhì)又有著相互影響又相互共存的復(fù)雜關(guān)系[19]。乳腺增生組織中含大量的膽堿能神經(jīng)纖維，根據(jù)相關(guān)的文獻(xiàn)分析，神經(jīng)纖維對MGH亦產(chǎn)生了相應(yīng)的推動作用。例如：已有研究證實[20]切斷相應(yīng)的肋間神經(jīng)后乳腺組織中雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)mRNA含量顯著下降，并且與模型組在雌激素受體以及孕激素受體的mRNA表達(dá)層面具有明顯差別。因此神經(jīng)纖維可通產(chǎn)生某些相應(yīng)的物質(zhì)從而不斷地調(diào)整被支配組織的內(nèi)在代謝活動并造成持久的結(jié)構(gòu)生化和生理的改變。

2 針刺調(diào)節(jié)NEI網(wǎng)絡(luò)的研究進(jìn)展及發(fā)展趨勢

針灸治療該病多從免疫、內(nèi)分泌系統(tǒng)失衡角度探究其機(jī)理，隨著 NEI網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)(神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng))全面運用，已有醫(yī)家提出針灸治療病癥和 NEI網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)調(diào)節(jié)聯(lián)系密切。

2.1 針灸調(diào)節(jié)NEI網(wǎng)絡(luò)的研究進(jìn)展 NEI網(wǎng)絡(luò)學(xué)說是由貝塞多夫斯基格通過研究論證于上世紀(jì)70年代提出的，其核心是指NEI網(wǎng)絡(luò)為機(jī)體高維度整體調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)，能夠調(diào)和機(jī)體內(nèi)各大系統(tǒng)，是機(jī)體內(nèi)存在的自穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)系統(tǒng)。當(dāng)前探究亦提出： 作為一種協(xié)調(diào)的龐大的大系統(tǒng)，生物體是由大量的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)互相溝通，結(jié)合形成，而不是單純的系統(tǒng)的組合[21]。

近年的研究發(fā)現(xiàn)針灸治療疾病與NEI復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)調(diào)控關(guān)系密切。如：蔡玉穎[22]通過檢測電針經(jīng)穴對腦缺血再灌注損傷后大鼠的神經(jīng)功能、免疫細(xì)胞因子、CRF、AcTH、GR、TGF-mRNA的影響，證明了電針經(jīng)穴對腦缺血再灌注損傷后大鼠腦的改善作用主要是由于改善了內(nèi)分泌相關(guān)激素、免疫細(xì)胞因子以及相關(guān)神經(jīng)功能的狀態(tài),從而實現(xiàn)了多通路、多靶點調(diào)整腦缺血再灌注后NEI網(wǎng)絡(luò)功能的紊亂。王文靖[23]通過研究提出了一條針刺鎮(zhèn)痛的內(nèi)分泌免疫神經(jīng)調(diào)整通路，即針刺不僅通過作用于神經(jīng)通路使相關(guān)痛閾提升，而且也造成了機(jī)體免疫以及內(nèi)分泌功能的一系改變，這些改變又再反作用于神經(jīng)功能，從而形成一條對人體痛閾具有調(diào)節(jié)作用的通路。鞠大宏[24]通過對針刺鎮(zhèn)痛的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)環(huán)路的實驗研究發(fā)現(xiàn)電針正常大鼠，在其痛閾提高的同時，其血漿內(nèi)β-END 的水平也顯著提高，而其垂體內(nèi)的β-END 水平降低，而將垂體摘除后，鎮(zhèn)痛作用產(chǎn)生了極大幅度地減弱.其結(jié)合大量相關(guān)研究，亦提出了存在著一條針刺鎮(zhèn)痛的內(nèi)分泌免疫神經(jīng)調(diào)整通路。陳波等[25]利用大數(shù)據(jù)分析方法與技術(shù)，探討了基于 NEI 網(wǎng)絡(luò)響應(yīng)系統(tǒng)的針刺潛在治療病癥及方案。周靈通等[26]亦從經(jīng)絡(luò)角度分析了骨質(zhì)疏松癥與NEI 網(wǎng)絡(luò)調(diào)控作用的關(guān)系。

同時從NEI網(wǎng)絡(luò)研究針灸也符合中醫(yī)針灸學(xué)科的特點。中醫(yī)針灸學(xué)注重整體觀點，強(qiáng)調(diào)整體與局部、宏觀與微觀的統(tǒng)一性。經(jīng)絡(luò)“內(nèi)屬于府臟，外絡(luò)于肢節(jié)”(《靈樞·九針十二原》)，連接上下、貫通內(nèi)外、協(xié)調(diào)全身，作為調(diào)節(jié)機(jī)體功能的系統(tǒng)，能動地把身體各臟腑、器官與肌表整合為一個完整體。張燕華[27]等提出經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)與人體的內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)有著密切的關(guān)聯(lián)，其與NEI網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)在更深的水平上產(chǎn)生了一個新的結(jié)構(gòu)體系——經(jīng)絡(luò)-神經(jīng)-內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)，在這個結(jié)構(gòu)系統(tǒng)中，各個子系統(tǒng)都擁有其獨立的通道、結(jié)構(gòu)和作用，同時各個子系統(tǒng)又溝通交融，產(chǎn)生新的更深水平的通道、結(jié)構(gòu)和作用，且相互影響、相互作用，從而出現(xiàn)特定的物質(zhì)和信號，并通過一定的運輸方式達(dá)到一定的靶點，產(chǎn)生特定的功能.在這一結(jié)構(gòu)體系中，腧穴是信號的反應(yīng)和接收點，經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)主要起傳送和輸布信號的作用，神經(jīng)系統(tǒng)是其運輸信號的中樞，內(nèi)分泌系統(tǒng)具有物質(zhì)交換、信號整合的功能，而免疫系統(tǒng)則作為針灸作用的效應(yīng)組織、器官起著調(diào)整信號反饋的作用。

2.2 針灸調(diào)節(jié)NEI網(wǎng)絡(luò)的發(fā)展趨勢 MGH常受情緒影響，近年隨著女性同胞競爭意識的加強(qiáng)，情緒變化的增大，以及生活學(xué)習(xí)壓力增加等。這些精神壓力等負(fù)面情感提高了女性乳腺增生的發(fā)病率，其主要是通過內(nèi)分泌、免疫、植物神經(jīng)系統(tǒng)等中介作用的功能，影響了雌孕激素的相對穩(wěn)定以及性腺軸的作用而實現(xiàn)的[28]。同時由于負(fù)面情感，能夠使下丘腦多巴胺(DA)水平降低，導(dǎo)致對PRL抑制因子(PIF)的抑制能力降低而使得PRL釋放增加。而神經(jīng)系統(tǒng)作用的異常，又可導(dǎo)致甲狀腺激素(TH)的大量生成，影響垂體產(chǎn)生生長激素(Growth hormone，GH)。當(dāng) GH 分泌異常時，與生長激素受體(Growth hormone receptor，GHR)結(jié)合誘導(dǎo)GHR分泌。乳腺上皮細(xì)胞增殖指數(shù)在生長激素不斷影響下明顯提高[29]。

胸腺是受到交感、副交感神經(jīng)以及膈神經(jīng)控制的內(nèi)分泌和免疫器官。研究已發(fā)現(xiàn)，雖然集聚于胸腺的神經(jīng)隨著動物的不同種屬而有所不同， 但都接受迷走神經(jīng)的控制。已有實驗證明，胸腺是由發(fā)生于延髓的迷走神經(jīng)背核、穎核等核團(tuán)的迷走神經(jīng)纖維所控制的，同時受到網(wǎng)狀系統(tǒng)傳入沖動的影響，與高級中樞間產(chǎn)生多突觸關(guān)聯(lián)。

多數(shù)學(xué)者提出，副交感神經(jīng)激動能夠提高免疫能力，而交感神經(jīng)則相反。免疫組織和器官接受交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)和肽能神經(jīng)纖維的控制，已有學(xué)者通過各種檢驗方法在疫細(xì)胞胞內(nèi)或膜上找出多種激素、神經(jīng)遞質(zhì)等的特殊性受體。例如：集聚于鼠類及人類胸腺內(nèi)雌二醇的受體，能夠被定位在胸腺網(wǎng)狀或上皮細(xì)胞中；胸腺中含有膽堿能受體、五羥色胺受體等。

根據(jù)最新的《自然-醫(yī)學(xué)》(Nature Medicine)(2014年2月23日)的一項研究報告：采用一種針灸形式發(fā)送小強(qiáng)度電流通過迷走神經(jīng)或其他神經(jīng)，是否能減輕敗血癥小鼠體內(nèi)的炎癥和器官損傷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)針灸能夠通過刺激腎上腺分泌多巴胺而起到積極的抗炎作用，延長了小鼠的壽命。這一研究顯示了針灸能夠調(diào)控迷走神經(jīng)功能、影響腎上腺功能、增強(qiáng)DA分泌，進(jìn)而影響了免疫系統(tǒng)。這恰好是針灸通過NEI發(fā)揮療效的有力證據(jù)，因此，我們完全有理由設(shè)想，乳腺增生病的發(fā)病機(jī)制是NEI網(wǎng)絡(luò)在維護(hù)機(jī)體內(nèi)環(huán)境平衡中的相互失調(diào)、是關(guān)鍵分子、關(guān)鍵物質(zhì)相互調(diào)節(jié)的紊亂。而針刺是通過調(diào)節(jié)NEI網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的關(guān)鍵物質(zhì)，激活NEI信號網(wǎng)絡(luò)，多途徑、多系統(tǒng)、多靶點發(fā)揮作用，使增生的乳腺組織趨于恢復(fù)。

3 小 結(jié)

乳腺增生病(MGH)是女性最常見的一種非炎癥增生性乳房疾病，近年隨著女性同胞競爭意識的加強(qiáng)，情緒變化的增大，以及生活學(xué)習(xí)壓力增加等女性乳腺增生的發(fā)病率逐年提高?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)多運用相應(yīng)抗激素類藥物治療，但效果往往不明確、難鞏固，更有可能造成人體內(nèi)激素的失衡。而針刺治療MGH有著綠色、經(jīng)濟(jì)、安全等明顯的優(yōu)勢，相關(guān)文獻(xiàn)報告較多，臨床效果明確。療效肯定，總有效率在90%以上。通過對目前大量的針灸治療乳腺增生機(jī)制的研究表明，針灸治療作用明確，一定程度上揭示了部分治療機(jī)理，但是存在多數(shù)研究僅以神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)的某些指標(biāo)為觀察對象，缺乏從NEI網(wǎng)絡(luò)的整體把握和系統(tǒng)性，導(dǎo)致基礎(chǔ)研究向臨床轉(zhuǎn)化仍然不足、影響因子較高的國際論文未見報道等問題。分析其原因可能主要為：①針刺治療MGH的基礎(chǔ)研究多集中在性激素方面，或者單獨的免疫方面、神經(jīng)方面，但忽略了從神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌系統(tǒng)整體進(jìn)行研究；②基于當(dāng)前探究多集中于“干預(yù)-效應(yīng)”兩點間單純的線性關(guān)聯(lián)，忽視了針灸作為龐雜影響造成的整體網(wǎng)絡(luò)調(diào)整的探究。而NEI網(wǎng)絡(luò)作為機(jī)體高維度整體調(diào)整機(jī)構(gòu)，完成了對人體各系統(tǒng)的整合，是機(jī)體內(nèi)存在的自穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)系統(tǒng)。從NEI網(wǎng)絡(luò)研究針灸符合中醫(yī)針灸學(xué)科重視整體觀念，強(qiáng)調(diào)整體與局部、宏觀與微觀統(tǒng)一性的特點，近年研究發(fā)現(xiàn)針灸治療疾病與NEI網(wǎng)絡(luò)調(diào)控關(guān)系密切，因此通過NEI網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)整體全面的探討針刺治療乳腺增生的機(jī)制有望取得更進(jìn)一步的進(jìn)展。