替比夫定聯(lián)合乙肝免疫球蛋白對(duì)乙肝病毒母嬰傳播的阻斷效果

劉昆洋，鄭陽

（鄭州人民醫(yī)院 檢驗(yàn)科，河南 鄭州450000）

乙肝病毒屬于嗜肝脫氧核糖核酸的一種，體積較小，由乙型肝炎表面抗原 （HBsAg）外膜及中心部分的核心抗原（HBcAg）和E抗原 （HBeAg）組成，內(nèi)核中心含有病毒基因（DNA）和DNA多聚酶［1］。圍產(chǎn)期母嬰傳播是乙肝病毒最主要的傳播途徑之一，包括宮內(nèi)感染、產(chǎn)時(shí)傳播及產(chǎn)后傳播3種方式。乙肝病毒傳播會(huì)給產(chǎn)婦及新生兒的健康帶來較大風(fēng)險(xiǎn)，故阻斷母嬰傳播是乙肝源頭預(yù)防方式［2］。乙肝免疫球蛋白是一種濃縮型被動(dòng)免疫制劑，可用于預(yù)防乙肝病毒入侵復(fù)刻，但其可能導(dǎo)致乙肝病毒變異，產(chǎn)生免疫逃逸株，變異株一旦開始傳播將無法控制，預(yù)防效果不理想［3］。而替比夫定是用于治療慢性乙肝的核苷類似物藥物，具有較強(qiáng)的特異性，抗乙肝病毒效果較好，耐藥性較低［4］?；诖?，本研究探討替比夫定聯(lián)合乙肝免疫球蛋白對(duì)母嬰傳播乙肝病毒的阻斷效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017年1月至2018年7月我院收治的乙型肝炎病毒表面抗原陽性產(chǎn)婦130例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各65例。對(duì)照組年齡22～38歲，平均 （30.13±5.67）歲；孕周26～40周，平均 （35.57±4.03）周；慢性肝炎患者41例，病毒攜帶者24例。觀察組年齡23～38歲，平均 （31.00±5.93）歲；孕周27～40周，平均 （33.98±3.89）周；慢性肝炎患者39例，病毒攜帶者26例。兩組的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且產(chǎn)婦及其家屬均自愿簽署知情同意書。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)按以下診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］：①HBeAg陽性慢性乙型肝炎：血清HBsAg、乙肝病毒脫氧核糖核酸 （HBV-DNA）和HBeAg陽性，乙肝E抗體 （HBeAb）陰性，血清轉(zhuǎn)氨酶（ALT）持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。②HBeAg陰性慢性乙型肝炎：血清HBsAg和HBV-DNA陽性，HBeAg持續(xù)陰性，HBeAb陽性或陰性，血清ALT持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。

1.3入選標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)檢查確診為慢性乙型肝炎患者或乙肝病毒攜帶者；未使用其他研究藥物及無抗病毒治療史；單胎產(chǎn)婦。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)本研究所用藥物有過敏史者；艾滋病感染或病毒攜帶者；其他類型肝炎或重疊感染者；嚴(yán)重臟器功能損傷者；精神疾病者。

1.4治療方法對(duì)照組單用乙肝免疫球蛋白 （廣東衛(wèi)倫生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20043063，規(guī)格：100 IU）治療，新生兒在出生24 h內(nèi)、1個(gè)月月齡及6個(gè)月月齡時(shí)分別接受肌肉注射乙肝免疫球蛋白200 IU，同時(shí)注射乙肝疫苗10 μg。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用替比夫定片 （北京諾華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20070028，規(guī)格：600 mg）治療，孕婦在孕期28～36周服藥，飯后口服，1片／次，1次／d。兩組新生兒均接受人工喂養(yǎng)，同時(shí)減少母嬰間密切接觸，隨訪觀察12個(gè)月。

1.5 評(píng)價(jià)指標(biāo)比較兩組產(chǎn)婦治療前后的HBV-DNA水平，以及新生兒出生12個(gè)月后的HBsAg及HBV-DNA陽性率。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定HBsAg，試劑由上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司生產(chǎn)；采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法檢測(cè)HBV-DNA，儀器由西安天隆科技有限公司生產(chǎn)；操作均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用±s表示，比較采用t檢驗(yàn)；P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 產(chǎn)婦HBV-DNA水平觀察組產(chǎn)婦治療后的HBV-DNA水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）。見表1。

表1 兩組產(chǎn)婦的HBV-DNA水平比較 （±s，×106copies／mL）

表1 兩組產(chǎn)婦的HBV-DNA水平比較 （±s，×106copies／mL）

組別 n 治療前 治療后 t P觀察組 65 6.65±2.14 3.83±1.39 8.910 0.000對(duì)照組 65 6.48±2.51 6.22±2.35 0.610 0.543 t 0.416 7.057 P 0.679 0.000

2.2 新生兒乙肝標(biāo)志物陽性率出生后12個(gè)月，觀察組新生兒的HBsAg、HBV-DNA陽性率均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）。 見表 2。

表2 兩組新生兒的乙肝標(biāo)志物陽性率比較 ［n（%）］

3 討論

乙肝是全球性高發(fā)疾病，乙肝病毒侵入機(jī)體后，可引起機(jī)體細(xì)胞免疫及體液免疫應(yīng)答，同時(shí)激發(fā)自身免疫反應(yīng)及調(diào)節(jié)功能的紊亂，從而引起肝細(xì)胞變性或壞死，誘發(fā)肝臟病變，少數(shù)患者病情遷延可轉(zhuǎn)為肝硬化甚至肝癌，嚴(yán)重危害患者的生命安全。母嬰傳播是乙肝病毒最主要的傳播途徑之一，隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，新生兒在接受乙肝疫苗聯(lián)合高效價(jià)乙肝免疫球蛋白注射后，感染率明顯下降，但仍有部分宮內(nèi)感染嬰兒阻斷失敗，且目前尚無補(bǔ)救措施［6］。因此，如何提高免疫效果，降低母體病毒承載量，有效減少乙肝病毒通過母嬰途徑傳播是臨床醫(yī)學(xué)亟待解決的重要問題。

乙肝免疫球蛋白是一種被動(dòng)型免疫制劑，患者能從中迅速獲得被動(dòng)免疫保護(hù)，短期內(nèi)即可起效，中和并消除人體血清中游離的乙肝病毒，避免其感染定位［7］。但乙肝免疫球蛋白在免疫過程中可能引發(fā)母體腎功能負(fù)擔(dān)加重、機(jī)體免疫反應(yīng)或現(xiàn)有乙肝病毒變異，產(chǎn)生免疫逃逸株，一旦在人群中傳播，現(xiàn)行疫苗將無法預(yù)防，給人體帶來更大風(fēng)險(xiǎn)。替比夫定是一種具有特異性和選擇性的抗乙肝病毒藥物，可強(qiáng)效抑制乙肝病毒；同時(shí)現(xiàn)代藥理學(xué)研究［8］表明，替比夫定只作用于乙肝病毒，對(duì)于其他類型逆轉(zhuǎn)錄病毒無作用，因此抑制效果較好，且相較于其他核苷類似物起效更快，耐藥性低。本研究結(jié)果顯示，觀察組產(chǎn)婦治療后的HBV-DNA水平比對(duì)照組低，新生兒HBsAg、HBV-DNA陽性率比對(duì)照組低，表明替比夫定聯(lián)合乙肝免疫球蛋白在阻斷乙肝病毒的母嬰傳播方面有積極作用。分析原因在于，乙肝治療的根本目的是抑制乙肝病毒的轉(zhuǎn)錄復(fù)刻，替比夫定可在細(xì)胞激酶的作用下轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物，通過與乙肝病毒中的腺苷競爭，抑制HBV-DNA多聚酶的活性，從而使自身整和進(jìn)入HBV-DNA鏈，有效抑制乙肝病毒的復(fù)制；同時(shí)替比夫定可抑制乙肝病毒DNA第一鏈及第二鏈的部分片段合成。因此，產(chǎn)前孕婦服用替比夫定可有效降低血清中HBV-DNA的承載量，從而使宮內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)降低；且替比夫定不會(huì)抑制人體正常DNA多聚酶活性，降低了用藥風(fēng)險(xiǎn)。而對(duì)于新生兒，在出生24 h內(nèi)及時(shí)接種乙肝免疫球蛋白及乙肝疫苗，藥物可在短時(shí)間內(nèi)快速起效，使機(jī)體快速獲得被動(dòng)免疫力，有效降低因產(chǎn)時(shí)傳播及產(chǎn)后水平傳播造成的病毒感染，降低乙肝標(biāo)志物陽性率。聯(lián)合用藥較單一用藥的阻斷效果更好，毒副作用更小。

綜上所述，替比夫定聯(lián)合乙肝免疫球蛋白可有效降低產(chǎn)婦血清中HBV DNA的承載量，降低新生兒乙肝標(biāo)志物陽性率，有效阻斷乙肝病毒的母嬰傳播。