自身免疫性胰腺炎患者血清IgG4變化及其臨床意義研究①

黃茂娟 王亞萍 莊偉煌

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院檢驗(yàn)科，泉州 362000)

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是一種由自身免疫介導(dǎo)的特殊類(lèi)型的慢性胰腺炎[1]。1型AIP是IgG4相關(guān)疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)在胰腺的局部表現(xiàn)[2]，常伴有胰腺外表現(xiàn)，如硬化性膽管炎、涎腺炎、淚腺炎、腹膜后纖維化、淋巴結(jié)病、間質(zhì)性肺炎及腎小管間質(zhì)性腎炎等[3]，糖皮質(zhì)激素療效顯著，但常復(fù)發(fā)[4,5]。及早、正確地估計(jì)病情和預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)有助于分層治療，最終可改善預(yù)后，但目前AIP復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素仍不完全明確[6]。血清IgG4水平測(cè)定已被廣泛用于AIP及IgG4-RD的早期診斷和鑒別診斷[7,8]，但在病情判斷中的應(yīng)用鮮有報(bào)道，且在療效監(jiān)測(cè)、復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)和預(yù)后中的價(jià)值證據(jù)尚不確切[9]。本研究回顧性分析31例AIP患者血清IgG4水平的動(dòng)態(tài)變化及其與病情、療效、復(fù)發(fā)、預(yù)后之間的關(guān)系，以期為臨床估計(jì)病情、治療監(jiān)測(cè)、預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)和判斷預(yù)后提供便捷實(shí)用的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1研究對(duì)象 回顧性分析2015年1月至2018年1月在福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院接受診治的31例AIP患者臨床資料。其中男性24例(77.4%)，女性7例(22.6%)，男∶女=3.4∶1，中位年齡63(46，78)歲。

1.1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) AIP的診斷符合2010年國(guó)際胰腺病學(xué)協(xié)會(huì)制訂的《1型AIP診斷標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)》(ICDC)[10]：①M(fèi)RI或CT表現(xiàn)胰腺?gòu)浡龃蟀檠舆t增強(qiáng)(1級(jí))、節(jié)段性或局灶性增大伴延遲增強(qiáng)(2級(jí))；②胰管造影可見(jiàn)不伴近端擴(kuò)張的長(zhǎng)段或多發(fā)主胰管狹窄(1級(jí))、不伴近端擴(kuò)張的節(jié)段性或局灶性主胰管狹窄(2級(jí))；③血清IgG4>1.35 g/L；④其他器官受累；⑤胰腺組織學(xué)至少有3條典型表現(xiàn)(1級(jí))、任意2條典型表現(xiàn)(2級(jí))；⑥激素治療胰腺或胰腺外病變的影像學(xué)表現(xiàn)在2周內(nèi)緩解或改善。有1級(jí)影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，加任意1條非影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)即可診斷為1型AIP；若2級(jí)影像學(xué)表現(xiàn)，則需要2條以上非影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，或結(jié)合組織學(xué)或激素療效才可確診為1型AIP(局灶性病變須注意排除胰腺癌)。依據(jù)有無(wú)梗阻性黃疸、腹痛、腰背痛、體重減輕表現(xiàn)，AIP患者分為有癥狀者和無(wú)癥狀者。

1.1.3治療效果判定標(biāo)準(zhǔn) 臨床癥狀體征緩解，實(shí)驗(yàn)室檢查基本正常，且影像學(xué)提示腫大臟器恢復(fù)正常，判為臨床緩解；臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查明顯好轉(zhuǎn)(較治療前改善≥50%)，判為臨床改善。將臨床緩解、臨床改善設(shè)為治療有效，達(dá)不到上述情況設(shè)為治療無(wú)效。

1.1.4實(shí)驗(yàn)材料 BNIL特定蛋白分析儀(德國(guó)西門(mén)子公司)及配套產(chǎn)品。

1.2方法 清晨空腹采3 ml靜脈血加入真空分離膠促凝管中，靜置30 min，3 000 r/min離心20 min，分離出血清(無(wú)溶血、脂血)，置2～8℃保存待檢。采用速率散射比濁法定量測(cè)定IgG4濃度。按說(shuō)明書(shū)由專(zhuān)人操作。血清IgG4濃度正常值為0.03～2.0 g/L。

2 結(jié)果

2.1AIP患者病情程度與治療前血清IgG4水平的關(guān)系 有癥狀的AIP患者血清IgG4水平明顯高于無(wú)癥狀的AIP患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。胰腺?gòu)浡阅[大的AIP患者血清IgG4水平明顯高于節(jié)段性或局灶性腫大的AIP患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。合并胰腺外器官受累的AIP患者血清IgG4水平明顯高于單純胰腺受累的AIP患者，并且胰腺外受累器官種數(shù)越多，血清IgG4水平越高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表1。

2.2AIP患者療效評(píng)價(jià)與血清IgG4水平的關(guān)系 治療有效組和治療無(wú)效組AIP患者治療前血清IgG4水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療有效組AIP患者治療后血清IgG4水平較治療前明顯降低(P<0.01)，但治療無(wú)效組AIP患者治療前后血清IgG4水平變化不明顯(P>0.05)，且治療后治療有效組血清IgG4水平明顯低于治療無(wú)效組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

AIP患者血清IgG4水平、胰腺CT影像學(xué)形態(tài)與胰腺外受累器官CT影像學(xué)形態(tài)變化趨勢(shì)三者之間的一致性如表3所示，經(jīng)檢驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn)：血清IgG4水平與胰腺CT影像學(xué)形態(tài)變化趨勢(shì)之間具有較好的一致性(P=0.508)，血清IgG4水平與胰腺外受累器官CT影像學(xué)形態(tài)變化趨勢(shì)之間也具有較好的一致性(P=0.727)，而胰腺與胰腺外受累器官CT影像學(xué)形態(tài)變化趨勢(shì)之間一致性差(P=0.039)。

Clinical characteristicsPatientsIgG4 level before treatmentt/FPWith or without symptoms3110.44±6.285.988<0.001Yes2512.01±5.96No63.92±1.56CT/MRI imaging of pancreas2.1640.039Diffuse enlargement2011.92±6.95Focal/segmental enlargement117.76±3.76Number of organs involved28.06<0.001Simple pancreatic involvement115.06±2.34Two kinds of organ involvement88.98±3.34Three kinds of organ involvement713.46±4.36≥4 organs involved520.40±3.17

GroupsnIgG4 level before treatmentIgG4 level after treatmenttPTherapeutic effective group2610.74±6.621.47±0.767.796<0.001Therapeutic ineffective group58.89±4.289.47±4.91-1.1860.301t0.8-3.636P0.4460.022

表3 AIP患者血清IgG4水平與胰腺炎及受累器官CT影像學(xué)形態(tài)變化趨勢(shì)的一致性(例)

Tab.3 Consistency between serum IgG4 level and morphological changes of CT imaging of pancreas and involved organs in patients with AIP(n)

IndicatorsConsistentBetterNo improvementInconsistentConsistencycheck PIgG4 level and morphology of pancreas20290.508IgG4 level and morphology of extrapancreatic involved organs21280.727Morphology of pancreas and extrapancreatic involved organs163120.039

表4 AIP患者血清IgG4水平與1年、2年、3年復(fù)發(fā)率和3年生存率的單因素分析結(jié)果

Tab.4 Univariate analysis of serum IgG4 level and 1-,2-,3-year recurrence rate and 3-year survival rate in patients with AIP

Indicators1-yearrecurrence rate(%)χ2P2-yearrecurrence rate(%)χ2P3-yearrecurrence rate(%)χ2P3-yearsurvival rate(%)χ2PIgG4 level before treatment(g/L)6.220 0.03310.559 0.004 7.917 0.0135.442 0.049 ≤8.08.325.0 58.3100.0 >8.0,≤2033.380.0 100.0 80.0 >2075.0 100.0 100.0 50.0 Decrease of IgG4 level before and after treatment6.8540.0238.7270.01112.997<0.00114.958<0.001<50%71.4100.0 100.0 28.650%-90%18.762.5100.0 100.0 ≥90%12.525.0 37.5100.0 IgG4 level after treatment(g/L)1.4620.3854.0710.1010.2361.000 Normal22.750.0 81.886.40.3480.613Unnormal44.488.988.977.8

2.3AIP患者復(fù)發(fā)和預(yù)后與血清IgG4水平的關(guān)系 AIP患者激素治療后1年復(fù)發(fā)率、2年復(fù)發(fā)率、3年復(fù)發(fā)率和3年生存率與治療前血清IgG4水平及治療前后IgG4下降幅度顯著相關(guān)(P均<0.05)，但與治療結(jié)束時(shí)血清IgG4水平無(wú)關(guān)(P均>0.05)，見(jiàn)表4。

3 討論

AIP患者受累器官組織中可見(jiàn)大量IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)，且血清IgG4水平升高，但目前IgG4在AIP發(fā)病機(jī)制中的作用尚不清楚[11]?，F(xiàn)認(rèn)為，AIP患者對(duì)未知觸發(fā)因素發(fā)生繼發(fā)性反應(yīng)，引起大量的IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞持續(xù)浸潤(rùn)，而這些IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞可以向血液中持續(xù)、大量分泌IgG4，造成AIP患者血清IgG4水平升高[12]。因此，血清IgG4升高作為AIP的特征性表現(xiàn)[13]，其動(dòng)態(tài)變化反映了受累器官組織中IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)程度的動(dòng)態(tài)改變，可作為AIP早期診斷、鑒別診斷、病情輕重、療效監(jiān)測(cè)、預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)和判斷預(yù)后的重要指標(biāo)。目前不同研究報(bào)道AIP中血清IgG4敏感性為50%～90%[14,15]。本研究結(jié)果中31例AIP患者血清IgG4水平均明顯升高，敏感性達(dá)100%，考慮與本研究中AIP患者均屬于1型AIP有關(guān)。

血清IgG4水平反映了體液免疫系統(tǒng)活性，可以用來(lái)評(píng)估異常體液免疫狀態(tài)與胰腺及胰腺外器官組織炎癥嚴(yán)重程度間的相互關(guān)系[16]。本研究結(jié)果顯示，治療前血清IgG4水平與AIP患者有無(wú)梗阻性黃疸、腹痛、腰背痛、體重減輕等癥狀、胰腺病變程度、胰腺外器官組織受累程度有關(guān)，且胰腺病變及胰腺外器官組織受累程度越重，血清IgG4水平越高。這表明IgG4水平不僅是AIP重要的血清標(biāo)志物，還可以推測(cè)其疾病嚴(yán)重程度，為制訂AIP及IgG4-RD治療策略提供參考依據(jù)。

本研究結(jié)果表明，激素治療有效的AIP患者血清IgG4水平呈下降趨勢(shì)。這提示血清IgG4水平與受累器官組織中淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)程度密切相關(guān)，當(dāng)激素治療有效，免疫細(xì)胞浸潤(rùn)程度降低時(shí)，血清IgG4水平下降[17]。目前ICDC中對(duì)激素治療效果的評(píng)價(jià)主要是依據(jù)影像學(xué)檢查[18]。本研究結(jié)果顯示，血清IgG4水平與胰腺CT影像學(xué)形態(tài)變化和胰腺外受累器官CT影像學(xué)形態(tài)變化趨勢(shì)一致性較好，但胰腺與胰腺外受累器官CT影像學(xué)形態(tài)變化趨勢(shì)一致性差，這說(shuō)明血清IgG4水平變化符合胰腺和胰腺外受累器官CT影像學(xué)形態(tài)變化趨勢(shì)，可以作為AIP及IgG4-RD療效監(jiān)測(cè)的指標(biāo)。但胰腺與胰腺外受累器官CT影像學(xué)形態(tài)變化趨勢(shì)并不完全一致，其可能原因有：①AIP胰腺與胰腺外受累器官的發(fā)病時(shí)間和病變程度常不平行；②當(dāng)病情變化時(shí)受累器官的CT影像學(xué)形態(tài)變化相對(duì)緩慢，存在一定的滯后性。

已有文獻(xiàn)報(bào)道，治療前血清IgG4水平和激素治療后血清IgG4水平未降與復(fù)發(fā)相關(guān)[19]。激素治療1年、2年、3年總復(fù)發(fā)率分別為56%、76%和92%[20,21]。本研究31例AIP患者經(jīng)激素治療1年、2年、3年總復(fù)發(fā)率分別是30%、61%和84%，與文獻(xiàn)報(bào)道相似，并且治療前血清IgG4水平和激素治療前后IgG4下降幅度與1年、2年、3年復(fù)發(fā)率和3年生存率顯著相關(guān)。治療前血清IgG4>8.0 g/L、治療前后IgG4下降幅度<50%是AIP復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素和預(yù)后不良的標(biāo)志。因?yàn)榧に刂委熐昂驣gG4水平下降程度代表了AIP患者對(duì)激素初次治療的反應(yīng)，所以其臨床意義可能更大。對(duì)治療前后IgG4水平下降幅度<50%者是否需要更改免疫調(diào)節(jié)治療方案值得探討。理論上，治療結(jié)束時(shí)血清IgG4水平在一定程度上代表了治療的徹底性，應(yīng)該能間接預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)和反映預(yù)后，但本研究未發(fā)現(xiàn)治療結(jié)束時(shí)血清IgG4水平與1年、2年、3年復(fù)發(fā)率和3年生存率相關(guān)，其原因尚不清楚，可能與AIP患者常合并有多個(gè)胰腺外器官組織受累，病灶變化不同步有關(guān)。

綜上所述，AIP患者血清IgG4水平與病情、療效、復(fù)發(fā)和預(yù)后密切相關(guān)。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清IgG4水平變化，有助于AIP患者的病情觀察、療效監(jiān)測(cè)、復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)和預(yù)后判斷，值得推廣應(yīng)用。但因本研究系回顧性研究，且樣本量較少，收集的病例均是1型AIP患者，將來(lái)還需要大樣本、多中心的前瞻性臨床研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)，并且還需要結(jié)合臨床、病理學(xué)、影像學(xué)指標(biāo)的聯(lián)合檢測(cè)來(lái)進(jìn)一步提高判斷效能和預(yù)測(cè)價(jià)值。