某三甲腫瘤專科醫(yī)院倫理委員會倫理審查能力影響因素分析

裴姣，郭芷汛， 梁婧， 鄭靖， 張旭東，張國楠

610041成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學醫(yī)學院 GCP中心(裴姣、郭芷汛、 梁婧、 鄭靖、 張旭東)， 婦科腫瘤中心(張國楠)

2017年中共中央辦公廳/國務院辦公廳印發(fā)的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》[1]提出“提高倫理審查效率”，而國家藥品監(jiān)督管理局也意欲通過改進審批程序提高審批效率[2]，其中就包括審批環(huán)節(jié)中倫理審查的效率。倫理審查科研項目日益增多、新藥臨床試驗項目也與日俱增，但是，倫理審查效率和倫理審查質量能否跟上科研、新藥的發(fā)展步伐，成為為其助力的強有力環(huán)節(jié)？亟待倫理工作者探討研究。目前雖然可以通過倫理審查委員會能力拓展戰(zhàn)略方案認證[3-4]、美國的人體研究保護體系認證協(xié)會認證[5-6]、中醫(yī)藥研究倫理審查體系認證[7-8]等外部認證[9]來對倫理委員會的倫理審查和受試者保護體系質量進行總體評估，但是在實際工作中，如何運用日常工作記錄對倫理審查效率和質量進行常態(tài)化的監(jiān)督調整，并沒有公認的定量評價指標和辦法[10]。而對于腫瘤專科醫(yī)院倫理委員會如何提高倫理審查能力國內亦未見相關報道。本文欲通過回顧性分析2016～2018年四川省某三甲腫瘤專科醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審查的440項研究項目，采用相關定量指標對該院醫(yī)學倫理委員會倫理審查效率和倫理審查質量兩方面進行評估，從而發(fā)現(xiàn)影響倫理審查效率和審查質量的主要因素。該分析結果可為提高審查效率、優(yōu)化審查質量提出實操性的建議，達到提升倫理委員會審查能力的最終目的。

1 對象與方法

1.1 對象

2016年1月1日至2018年12月31日，該院醫(yī)學倫理委員共完成倫理審查440項，包括科研項目和GCP項目兩類。其中，初始審查143項，復審80項，跟蹤審查217項。初始審查中，獲取批件項目134項，包括會議審查106項，快速審查28項；復審中，會議審查25項，快速審查55項；跟蹤審查中，獲批通過的項目216項，含會審188項，快審28項。

1.2 方法

數(shù)據(jù)收集方法：根據(jù)該院醫(yī)學倫理委員會倫理審查流程(流程圖見圖1)，從倫理審查的原始文件中分別提取初始審查項目初審日期、復審日期、倫理批件生效日期，提取跟蹤審查的材料遞交日期、跟蹤審查日期、復審日期、倫理決定文件生效日期，提取審查項目的審查方式、審查類別和審查決定等。根據(jù)收集到的日期信息，計算倫理審查各個環(huán)節(jié)耗時。根據(jù)審查類別、審查方式和審查決定信息，計算其絕對數(shù)值和(或)構成比。

圖1 倫理審查流程圖

Figure 1. Flowchart of Ethics Review

統(tǒng)計分析方法：采用Excel軟件建立原始數(shù)據(jù)庫，計算調查指標。運用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對定量資料進行統(tǒng)計描述，根據(jù)數(shù)據(jù)特征，采用中位數(shù)、四分位數(shù)間距、最小值和最大值進行描述。采用成組設計多個樣本比較的秩和檢驗對3年的審查耗時進行差異性分析，兩兩比較采用成組設計兩樣本比較的Wilcoxon秩和檢驗。檢驗水準α=0.05(兩兩比較時校正檢驗水準α=0.017)。

1.3 調查指標

等待審查耗時是指審查受理(即材料遞交)到進行倫理審查(會議審查或快速審查)的天數(shù)。

審查批準耗時是指進行倫理審查到獲得倫理審查批準件的天數(shù)。其中，首次審查結果為同意的項目可直接獲得批準件，審查批準耗時為0天。

本研究中所用時間均根據(jù)自然日計算。

2 結 果

2.1 倫理審查效率分析結果

2.1.1 審查相關環(huán)節(jié)耗時情況分析結果 根據(jù)2016～2018三年在該院醫(yī)學倫理委員會審查的項目原始信息計算出倫理審查相關環(huán)節(jié)耗時情況分布如表1所示。

分析結果顯示：科研項目初始審查會議審查批準耗時最短0天，最長273天，平均22.0天拿到批件。其快速審查批準耗時最短0天，最長30天，平均0.0天?？蒲许椖扛檶彶闀弿倪f交紙質資料到開始審查等待耗時最短0天，最長102天，平均等待21.0天；快審平均等待2.0天，最短1天，最長19天?？蒲许椖扛檶彶榈臅彙⒖鞂徟鷾屎臅r均平均0.0天。

表1 2016～2018年倫理審查相關環(huán)節(jié)耗時情況[中位天數(shù)(最短天數(shù)，最長天數(shù))]

Table 1. Time Consumed in Ethics Review, 2016 to 2018 [Median (Minimum, Maximum)]

VariableIIT(day)GCP (day)Waiting timeApproval timeWaiting timeApproval timeInitial reviewFull board review-22.0(0, 273)16.0(8, 91)20.0(12, 56)Expedited review-0.0(0, 30)--Continuing reviewFull board review21.0(0, 102)0.0(0, 27)27.0(0, 181)0.0(0, 91)Expedited review2.0(1, 19)0.0(0, 5)2.0(0, 8)0*

*GCP projects were approved in expedited review in continuing review, without resubmission, so the approval time was 0.

IIT: Investigator initiated trials; GCP: Good clinical practice.

新藥臨床試驗項目初始審查均為會議審查，平均等待耗時16.0天(最短8天，最長91天)；平均審批耗時20.0天(最短12天，最長56天)。跟蹤審查的會審平均等待27.0天(最短0天，最長181天)，快審平均等待2.0天(最短0天，最長8天)；跟蹤審查的會審批準耗時平均0.0天(最短0天，最長91天)。

2.1.2 三年審查耗時差異性比較結果 對2016～2018年倫理審查等待耗時和批準耗時進行三年的差異性比較分析，結果如表2、3?？芍珿CP項目跟蹤審查等待耗時三年差異有統(tǒng)計學意義，進一步兩兩比較，2016年與2017年比較統(tǒng)計量Z=-3.009，P=0.003<0.017，2016年與2018年比較統(tǒng)計量Z=-3.813，P<0.001<0.017。科研初審批準耗時三年差異有統(tǒng)計學意義，兩兩比較顯示，2016年與2018年比較統(tǒng)計量Z=-2.816，P=0.005<0.017。

表2 2016～2018各年倫理審查等待耗時統(tǒng)計表(中位數(shù)±四分位數(shù)間距)(天)

Table 2. Waiting Time of Ethics Review, 2016 to 2018 (Median±Interquartile Range) (Day)

Variable201620172018χ2 PInitial review for GCP ……16.0±58.0——Continuing review for GCP 43.0±98.513.0±29.014.0±19.018.273<0.001*Initial review for IIT ………——Continuing review for IIT 31.0±72.319.0±22.016.0±21.34.7360.094

*P<0.05, statistical significance.

Abbreviations as indicated in Table 1.

表3 2016～2018各年倫理審查批準耗時統(tǒng)計表(中位數(shù)±四分位數(shù)間距)(天)

Table 3. Approval Time of Ethics Reviews, 2016 to 2018 (Median±Interquartile Range) (Day)

Variable201620172018χ2 PInitial review for GCP……20.0±31.0——Continuing review for GCP0.0±0.0————Initial review for IIT40.0±42.020.5±33.00.0±28.57.9990.018*Continuing review for IIT——0.0±0.0——

*P<0.05, statistical significance.

Abbreviations as indicated in Table 1.

2.2 倫理審查質量分析結果

2016～2018年度倫理審查類別、倫理初始審查決定類別統(tǒng)計分析結果(含科研項目和GCP項目)如下表4、5所示?？梢钥闯?，2016、2017、2018年會議審查主要類別均為初始審查，分別占25.00%、35.58%、40.43%。在初始審查中，2016、2017、2018年審查決定為“同意”占20.00%、36.73%、47.83%，“修改后同意”為44.00%、46.94%、31.88%，“修改后重審”為32.00%、16.33%、18.84%。

2016～2018年度倫理跟蹤審查決定類別項目數(shù)統(tǒng)計結果顯示：跟蹤審查審查決定為“同意”的構成比為98.16%(213/217)。這三年科研項目合計跟蹤審查116項，其中，審查決定為“同意”113項，“修改后同意”3項；GCP項目，跟蹤審查共101項，其中，“同意”100項，“修改后同意”1項。

表4 2016～2018年倫理審查類別統(tǒng)計表

Table 4. Types of Ethics Review, 2016 to 2018

Year201620172018TypeFull board reviewExpedited reviewNProportionNProportionTotalFull board reviewExpedited reviewNProportionNProportionTotalFull board reviewExpedited reviewNProportionNProportionTotalInitial review2125.00%420.00%253735.58%1225.00%495740.43%1227.91%69Resubmission55.95%1050.00%151110.58%2450.00%3596.38%2148.84%30Protocol amendment1214.29%525.00%1765.77%510.42%111812.77%613.95%24Progress report1416.67%00.00%141110.58%00.00%111510.64%12.33%16SAE report1922.62%00.00%192625.00%00.00%263222.70%00.00%32Protocol deviation report89.52%00.00%898.65%00.00%996.38%00.00%9Study termination report44.76%00.00%410.96%00.00%110.71%00.00%1Final report00.00%15.00%100.00%510.42%500.00%36.98%3Others11.19%00.00%132.88%24.17%500.00%00.00%0Total84100.00%20100.00%104104100.00%48100.00%152141100.00%43100.00%184

SAE: Serious adverse event.

表5 2016～2018年倫理初始審查決定類別統(tǒng)計表

Table 5. Results of Initial Ethics Reviews, 2016 to 2018

Variable2016Full board reviewExpedited re-viewTotalNProportion2017Full board reviewExpedited re-viewTotalNProportion2018Full board reviewExpedited re-viewTotalNProportionApproved41520.00%991836.73%2583347.83%Approval after revision831144.00%2032346.94%1842231.88%Review after revi-sion80832.00%80816.33%1301318.84%Disapproved1014.00%0000.00%1011.45%Total21425100.00%371249100.00%571269100.00%

3 討 論

3.1 審查耗時平均天數(shù)較低，但存在個別項目積壓時間較長的現(xiàn)象

倫理審查相關環(huán)節(jié)耗時分析結果顯示：科研項目初始審查會審批準平均耗時22.0天，略低于文獻報道[11]。最長273天的項目，回溯其原始文件，共復審兩次：第一次為會審，遞交資料后當月上會，第二次為快審，審查耗時5個工作日，可見兩次復審倫理審查耗時合計不超過35天。而審查批準耗時大部分為申辦方修改資料用時?？蒲许椖砍跏紝彶榭鞂徟鷾屎臅r平均0.0天，明顯少于文獻報道[11]。科研項目跟蹤審查等待耗時和批準耗時結果基本符合該院倫理委員會當月安排跟蹤審查上會、快速審查在11個工作日內完成的標準操作規(guī)程[12]規(guī)定。

新藥臨床試驗項目初始審查均為會議審查，平均等待耗時16.0天，高于文獻報道[11]；平均審批耗時20.0天，略低于文獻報道[11]。跟蹤審查的會審平均等待27.0天，最長181天，此個別項目等待時間較長主要是受2015年12到2016年3月倫理委員會整改期間連續(xù)4個月未召開倫理審查會議影響，導致2015年受理的GCP項目16項積壓至2016年4月審查，計算除此16項的會審平均等待耗時為20.0天，最長104天。

3.2 三年審查效率有持續(xù)提高的趨勢

由2016～2018年三年的GCP跟蹤等待耗時、科研初審批準耗時差異性分析結果可知，三年耗時不全相等，其中，2018年均與2016年差異有統(tǒng)計學意義，可以認為2018年比2016年等待耗時、批準耗時有明顯降低。這也與2016～2018三年開會次數(shù)分別為6、9、11次相吻合。2016年召開倫理會議6次，沒有達到較穩(wěn)定的倫理會議時間間隔，偶有兩次會議間隔較長，從而出現(xiàn)個別項目積壓時間較長的問題。當2017、2018年開會頻率提高，會議間隔穩(wěn)定后，等待、批準耗時均明顯降低，可見，提高開會頻率，保證穩(wěn)定會議間隔對減少積壓的重要作用。但是，隨著審查項目日益增多，為了保證審查質量，倫理會議初審采用“限項制”，也是導致偶有項目積壓的原因之一。

3.3 初始審查質量較高，跟蹤審查質量較低

2016～2018年倫理審查類別、倫理初始審查決定類別構成比分析結果顯示：會議審查初審的一次性通過率不高，常有審查意見提出，審查質量較好。快速審查的初審2017、2018年顯示“同意”構成比較高達75.00%、66.67%，其原因在于符合快審標準的初始審查項目，受益風險比不大于最小風險，一次性通過率高亦在情理之中。而2016年快審初審的構成比較小，可能是因為樣本量較小導致構成比不可信。而跟蹤審查一次性通過率高達98.16%，可見，跟蹤審查并沒有完全落到實處，其審查質量較低。

3.4 針對腫瘤相關研究的倫理思考

2016～2018年完成的143項初始審查項目中腫瘤相關研究占97.90%。腫瘤相關臨床研究具有其獨特性：1)腫瘤新藥種類較多，初始審查工作量大；2)腫瘤藥物臨床試驗周期長，每項研究對應跟蹤審查數(shù)量多；3)弱勢群體問題較普遍；4)癌癥患者知情問題需予以關注；5)腫瘤組織樣本提取、保存、檢測也需倫理考量[13]。目前，如3.3所述，該院醫(yī)學倫理委員會針對腫瘤相關的科研項目和GCP項目均以較高質量完成了初始審查，回顧性研究亦不例外[14]。但研究周期長的腫瘤相關項目跟蹤審查質量較低問題更顯突出，亟需解決。由于在審查工作表中包含弱勢群體、知情告知、組織樣本等條目，委員不會忽視。但其均為主觀判斷，與倫理委員審查水平密切相關。

3.5 提升倫理審查能力的相關建議

通過對倫理審查效率和審查質量以上兩方面的分析研究，發(fā)現(xiàn)影響醫(yī)學倫理委員會倫理審查能力的主要因素，從而提出提升審查能力的改進建議如下：1)提高倫理會議頻率，修訂會議審查標準，“抓大放小”：在遵循國家法律法規(guī)、指導原則的前提條件下，擴大快速審查范圍，集中精力對風險比較大的項目進行會議審查，從而增加會議審查初審限項數(shù)量、提高審查效率；2)分類總結倫理審查意見，完善形式審查內容，加強溝通：審查批準耗時主要影響因素為申辦方或研究者根據(jù)審查意見修改相關資料用時。除了申辦方或研究者自身原因外，倫理委員會應考慮如何幫助其提高修改效率。另外，倫理委員會需加強與申辦方和研究者的溝通交流，注重信息傳達方式，出具審查意見時應盡可能詳盡、清晰，一次性提出全部修改意見；3)提高跟蹤審查能力，實行主審負責制，加強委員培訓：跟蹤審查質量較低，缺乏切實有效的監(jiān)督審查。2016年國家衛(wèi)計委新頒布的《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》[15]反映了對跟蹤審查的關注，“中心倫理審查”概念的提出，以及腫瘤項目的研究周期長的特點都凸顯了跟蹤審查的重要性。建議考慮跟蹤審查采用主審負責制，某項目初審的主審委員將一直負責該項目的各項跟蹤審查。另外，建議加強倫理委員跟蹤審查、腫瘤項目特殊關注點審查的相關培訓。為增強培訓效果，可考慮案例討論、實際操作與知識講授相結合的方式；4)加大院內宣傳力度，提高相關人員的倫理認識，擴大受眾：申辦方或研究者修改耗時較長、委員跟蹤審查能力有待提高均需要通過培訓來進行改善。面向研究者的培訓要著力使研究者正確認識倫理委員會與研究者之間的合作伙伴關系，認識倫理審查為科研助力的關系。從審查的實際情況看，極少數(shù)研究方案被倫理委員會否決，大多數(shù)在委員會幫助下完善，得到批準，促進研究更好地開展[16];5)完善倫理辦公室信息管理，注重數(shù)據(jù)收集，及時發(fā)現(xiàn)問題：與信息管理系統(tǒng)相結合，加強項目相關信息和審查系列信息的數(shù)據(jù)收集，為今后醫(yī)學倫理委員會管理狀況研究提供證據(jù)支持。

作者聲明：本文全部作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔相應責任；并承諾論文中涉及的原始圖片、數(shù)據(jù)資料等已按照有關規(guī)定保存，可接受核查。

學術不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學術不端文獻檢測系統(tǒng)的學術不端檢測。

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