腦小血管病總體負擔對大動脈粥樣硬化型腦梗死患者長期預后的影響

趙麗賢， 朱 慧， 閻文靜， 孟心怡， 趙仁亮

最新中國腦卒中流行病學調(diào)查研究顯示，腦卒中是我國成年人致死、致殘的首位病因[1]。缺血性卒中是腦卒中的常見類型，占我國腦卒中的69.6%～70.8%[2]。TOAST分型目前仍是國內(nèi)外缺血性卒中最常用的病因分型[3]。研究顯示，大動脈粥樣硬化型(large artery atherosclerosis，LAA)腦梗死的發(fā)病率自2011年開始下降，從31.1%降至2015年的24.1%，而小血管病變型(small vessel disease，SVD)腦梗死發(fā)病率則逐年上升，從2007年的15.5%升至2015年的39.6%[4]。研究顯示，顱內(nèi)、外動脈狹窄的患者常與腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)并存，且狹窄的嚴重程度與CSVD總分的增加獨立相關[5,6]。CSVD是病變累及腦內(nèi)小血管，如小動脈、微動脈、毛細血管、微靜脈、小靜脈而導致的一系列病理、影像及臨床綜合征，其主要影像學為腦白質(zhì)高信號(white matter hypertensity，WMH)、腦微出血(cerebral microbleeds，CMBs)、腔隙(lacune)及擴大的血管周圍間隙(enlarged perivascular space，EPVS)[7]。研究表明，CSVD的病理過程是廣泛的腦內(nèi)小血管病變，為了評估和反映腦內(nèi)小血管病變對大腦的整體損傷程度，2014年Staals[8]提出了CSVD總體負擔(the total burden of CSVD)的概念，表示CSVD是一種累積效應，較單一的影像學表現(xiàn)具有更高的臨床預測價值。腦卒中的高致死、致殘率，給社會及家庭帶來沉重的負擔，因此，早期全面評估腦梗死患者的神經(jīng)功能預后具有重要意義。既往研究大多局限于單一的CSVD影像學表現(xiàn)對缺血性卒中患者神經(jīng)功能預后的影響[9,10]，關于CSVD總體負擔對LAA型腦梗死患者的神經(jīng)功能預后的研究迄今鮮見報道。本研究旨在探討CSVD總體負擔與LAA型腦梗死患者的長期預后的關系，為預測腦梗死患者的臨床轉(zhuǎn)歸提供依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 研究對象 納入2016年6月-2018年1月在我院住院治療的LAA型腦梗死的患者148例。納入標準：(1)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》診斷標準[11]，由MRI證實；(2)首次發(fā)病，發(fā)病72 h入院；(3)根據(jù)TOAST分型，確定為LAA型腦梗死，MRA及CTA證實存在與神經(jīng)功能缺損相對應的顱內(nèi)或顱外大動脈狹窄(>50%)或閉塞，血管病變?yōu)閯用}粥樣硬化[3]；(4)頸內(nèi)動脈系統(tǒng)腦梗死；(5)意識清晰，智能正常，能配合完成各項量表評分及影像學檢查；(6)臨床資料完整；(7)患者知情同意。排除標準：(1)曾有短暫性腦缺血發(fā)作、腦出血、硬膜下血腫、蛛網(wǎng)膜下腔出血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等病史；(2)其他病因分型的腦梗死；(3)合并結核、梅毒等可明確導致血管損害的病史；(4)接受靜脈溶栓或血管內(nèi)治療的患者；(5)伴有其他重要臟器功能障礙；(6)年齡<45歲。

1.2 資料收集 入院當天收集患者的人口學資料，如性別、年齡等；血管危險因素：如吸煙史、飲酒史；既往史：如高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病等；實驗室檢查數(shù)據(jù)：如空腹血糖、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇；入院當天行美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS)評分[12]；完善頭部MRI檢查、頭部MRA檢查、頭頸部CTA檢查及CSVD總體負擔評分。吸煙史定義為連續(xù)3個月及以上，每日至少1支。飲酒史定義為連續(xù)5 y以上(乙醇量：男性≥40 g/d、女性≥20 g/d ，或者14 d內(nèi)有大量飲酒史(乙醇量≥80 g/d)。高血壓診斷標準：滿足以下任意一條：(1)未服用降壓藥情況下，3次非同日測量，收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg；(2)既往診斷高血壓，正在服用降壓藥物的患者[13]。糖尿病的診斷標準：滿足以下任意一條：(1)典型的糖尿病癥狀(多飲、多尿、多食、體重下降)加上隨機血糖≥11.1 mmol/L；(2)空腹血糖≥7.0 mmol/L；(3)葡萄糖負荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L(無糖尿病癥狀者，需改日重復檢查)；(4)既往診斷糖尿病，正在治療的患者[14]。高脂血癥的診斷標準：滿足以下任意一條：(1)總膽固醇>5.18 mmol/L；(2)甘油三酯>1.7 mmol/L：(3)低密度脂蛋白膽固醇>3.37 mmol/L；(4)入院前已明確診斷為高脂血癥且正在服用降脂藥[15]。

1.3 腦結構與腦血管影像學評估 全部入組患者均完善3.0 T的頭部MRI、MRA檢查及頭頸部CTA檢查。頭部MRI成像序列包括：T1和T2加權自旋回波軸向圖像(T1WI和T2WI)、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復序列(FLAIR)、彌散加權成像(DWI)以及磁敏感加權成像(SWI)。T1WI：時間重復(TR)/時間回波(TE)=1750/24 ms，T2WI：TR/TE=3280/110 ms，F(xiàn)LAIR：TR/TE=9000/150 ms，DWI：TR/TE=5300/81.4 ms，b=(0,1000)。層間距1.5 mm，層厚5 mm，視野(FOV)=240 mm×240 mm。收集T1WI和T2WI冠狀位及橫軸位，T2-FLAIR、DWI和SWI的橫軸位。頭部MRA檢查運用三維時間飛躍法(3D-TOF)技術，采用水平位及斜位的掃描方法，掃描后經(jīng)最大強度投影法(MIP)重建獲得MRA圖像。其中層厚6 mm，間距1.2 mm，矩陣465×512。成像范圍包括椎動脈V4段及以遠、基底動脈和全部顱內(nèi)大血管的主要分支。頭頸部CTA應用64排螺旋CT聯(lián)合三維血管造影完成，掃描參數(shù)：管電壓120 kv，管電流200 mA，層厚0.625 mm，螺距0.984∶1，矩陣256×256，掃描時間6～7 s，掃描范圍：自主動脈弓至腦頂部。包括頸內(nèi)動脈、椎動脈、基底動脈和全部顱內(nèi)大血管的主要分支。向患者靜脈注射對比劑，于軸位、冠狀位及矢狀位進行攝片，獲取CTA圖像后，應用螺旋CT行三維立體重建。顱內(nèi)血管病變：狹窄率(%)=(1-狹窄最重處血管直徑/狹窄近端正常血管直徑)×100%；顱外血管病變：狹窄率(%)=(1-狹窄最重處血管直徑/狹窄遠端正常血管直徑)×100%。納入頭部MRI顯示梗死直徑>1.5 cm和頭部MRI上腦梗死部位相對應的顱內(nèi)或顱外大動脈狹窄(>50%)或者閉塞的患者。CSVD總體負擔評分參照Staals[8]建立的量表進行(見表1)，總分0～4分，分數(shù)越高，表示CSVD對大腦損傷越大。WMH按部位分為深部白質(zhì)高信號(deep white matter hypertensity,DWMH)和腦室周圍白質(zhì)高信號(periventricular white matter hypertensity,PVWMH)。CSVD的評分由經(jīng)驗豐富的2名放射科醫(yī)生和2名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生共同評定完成。

表1 CSVD總體評分

1.4 神經(jīng)功能缺損嚴重程度及預后的判定方法 NIHSS評分因具有良好的信度和效度在臨床工作中被廣泛應用，是評估急性卒中患者神經(jīng)功能缺損嚴重程度的評價工具。改良的Rankin量表(modified Rankin Sale，mRS)[19]在臨床中具有較好的可靠性和真實性，可作為功能預后的判定指標。在發(fā)病后90 d、1 y行mRS評分，預后良好為0～2分，預后不良為>2分。

2 結 果

2.1 預后良好與預后不良兩組患者的基線資料分析 研究期間入組LAA型腦梗死患者148例，男性91例，女性57例。隨訪90 d時，預后良好72例，預后不良76例，兩組單因素分析結果顯示，預后不良與高血壓、空腹血糖、入院時NIHSS評分、WMH、EPVS及CSVD總體負擔相關，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0．05)。隨訪1 y時，預后良好88例，預后不良60例，兩組單因素分析結果顯示，預后不良與高血壓、糖尿病、入院時NIHSS評分、WMH、CMBs、EPVS及CSVD總體負擔相關，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0．05)(見表2)。

2.2 預后良好與預后不良兩組多因素Logistic回歸分析 將表2中P<0.1的變量作為自變量，預后不良為應變量，進行多因素Logistic回歸分析。卒中后90 d隨訪分析顯示，CSVD總體負擔評分和入院時NIHSS評分是LAA型腦梗死患者神經(jīng)功能預后不良的獨立危險因素；卒中后1 y隨訪分析顯示，入院時NIHSS評分、EPVS及CSVD總體負擔評分是LAA型腦梗死患者神經(jīng)功能預后不良的獨立危險因素(見表3)。

2.3 CSVD 0～1組與CSVD 2～4組兩組患者的基線資料分析 入組患者中，CSVD 0分18例(12.16%);CSVD 1分45例(30.41%);CSVD 2分38例(25.67%);CSVD 3分33例(22.30%);CSVD 4分14例(9.46%)?；€時，根據(jù)CSVD評分分組，CSVD 0～1組63例(42.57%)；CSVD 2～4組85例(57.43%)。單變量因素分析，CSVD 2～4組的年齡、高血壓比例、入院時NIHSS評分及發(fā)病后90 d、1 y mRS評分高于CSVD 0～1組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表4)。

表2 預后良好與預后不良兩組患者的基線資料比較

NIHSS：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；CSVD：腦小血管病；n：例數(shù)；M：中位數(shù)；IQR：四分位間距,隨訪90 d，與預后良好組比較*P<0.05,#P<0.001；隨訪1 y，與預后良好組比較☆P<0.05,▲P<0.001

表3 腦梗死患者卒中后90 d、1 y的臨床轉(zhuǎn)歸的Logistic回歸分析

表4 CSVD 0～1組與CSVD 2～4組兩組患者的基線資料比較

LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；NIHSS：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表；mRS:改良的Rankin量表

3 討 論

腦卒中是一種嚴重威脅全球人類健康的疾病。2018年新英格蘭雜志最新報告，全球≥25歲人群卒中終生風險為24.9%，不同區(qū)域和國家存在差異，中國人群風險最高為39.3%[20]。根據(jù)TOAST分型，LAA型是缺血性卒中常見的病因分型，TOAST分型包括：大動脈粥樣硬化型、心源性栓塞型、小血管閉塞型、其他病因型和不明原因型[3]。研究表明，LAA型腦梗死早期更易出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化，且預后不良[21]。本研究納入LAA型腦梗死患者，探討CSVD總體負擔與LAA型腦梗死患者的神經(jīng)功能預后的相關性。

腦梗死患者預后不良與多種因素相關，如年齡、急性期血壓、高血壓、糖尿病、冠心病、既往卒中史、入院NIHSS評分、良好的側支循環(huán)、腦白質(zhì)高信號、腦微出血及擴大的血管周圍間隙等[9,10,22～25]。本研究顯示，卒中后90 d預后不良與高血壓、空腹血糖、入院時NIHSS評分、WMH及EPVS相關；卒中后1 y，預后不良與高血壓、糖尿病、入院時NIHSS評分、WMH、CMBs及EPVS相關，與既往研究結果一致。系統(tǒng)回顧研究顯示，約75%的急性卒中患者合并高血壓，急性期血壓升高可能與既往高血壓病史、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活(如交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素軸、糖皮質(zhì)激素系統(tǒng))、心輸出量的增加等密切相關，血壓升高加重腦水腫及出血轉(zhuǎn)化的風險，繼而影響卒中患者的預后[26]。急性缺血性卒中患者血壓升高與預后不良相關，適當控制血壓可改善預后。研究顯示，2型糖尿病患者發(fā)生缺血性卒中的風險是正常人的2.27倍，2型糖尿病是卒中預后不良的獨立危險因素[27]。卒中患者可能合并急性期空腹血糖升高，可能是既往糖尿病史而血糖控制不佳或急性應激事件所致。血糖升高，促進機體炎癥反應，引起內(nèi)皮功能障礙，還可加速血小板聚集，促進動脈粥樣硬化，進而導致預后不良[28]。

研究發(fā)現(xiàn)，缺血性卒中患者常同時合并不同程度的CSVD影像學表現(xiàn)，卒中預后不良與CSVD密切相關。本研究顯示，卒中后90 d預后不良與WMH、EPVS及CSVD總體負擔相關；卒中后1 y預后不良與WMH、CMBs、EPVS及CSVD總體負擔相關。WMH特征性表現(xiàn)為頭部MRI上T2、T2-FLAIR上為高信號的病變。研究發(fā)現(xiàn)[10,21]，急性缺血性卒中患者基線WMH嚴重程度與卒中后3個月神經(jīng)功能預后不良相關。葛成東等[29]研究發(fā)現(xiàn)，PVWMH與缺血性腦卒中6個月后mRS評分相關。WMH存在可增加急性梗死的體積，原因可能為遺傳因素、機體高凝性、血小板活化和炎癥反應等。CMBs是腦內(nèi)微小血管破裂導致的含鐵血紅素沉積，在SWI序列上表現(xiàn)為邊界清楚的圓形或卵圓形的直徑2～10 mm的均質(zhì)性的低信號。目前，高血壓和腦淀粉樣血管病被公認為是導致CMBs的兩個主要危險因素。Meta分析顯示，CMBs的存在會增加卒中后溶栓患者預后不良的風險[9]。EPVS是早期CSVD的重要影像學表現(xiàn)，與腦小血管病變的嚴重程度相關，在MRI所有序列上顯示為直徑小于3 mm圓形、卵圓形或線性的腦脊液樣信號。EPVS的病因目前尚未闡明，基底節(jié)區(qū)EPVS周圍出現(xiàn)腦組織的破壞，且伴有一定程度的膠質(zhì)增生；且EPVS同時多合并腔隙或腦白質(zhì)病變，這些可能參與或?qū)е履X卒中患者神經(jīng)功能的損傷。對急性缺血性卒中患者行1 y的門診隨訪，發(fā)現(xiàn)基線EPVS是預后不良、生活質(zhì)量差的獨立預測因子[25]。本研究結果與既往研究結果一致。以上研究均是探討單一CSVD影像學表現(xiàn)與卒中預后不良或卒中復發(fā)風險的關系，關于CSVD總體負擔與兩者關系少有研究。由于CSVD總體負擔較單一CSVD的影像學表現(xiàn)更能反映腦小血管病變對大腦損傷的嚴重程度，遂逐漸引起臨床醫(yī)師的關注。

近年來，有作者探討了CSVD總體負擔與缺血性卒中預后的關系。Huo等[23]研究發(fā)現(xiàn)，CSVD總體負擔與急性缺血性卒中90 d預后不良有關；腔隙、WMH、EPVS及CSVD總體評分與缺血性卒中預后良好呈負相關，但此研究未探討CSVD總體評分對不同病因分型的卒中患者是否具有同樣預測價值，且CSVD總體評分未納入CMBs影像學表現(xiàn)，可能低估了CSVD總體負擔對卒中后神經(jīng)功能預后的影響。Liu等[30]研究發(fā)現(xiàn)，CSVD總體負擔是接受靜脈rt-PA治療的缺血性卒中患者90 d預后不良的可靠預測指標。本文首次探討CSVD總體負擔與LAA型腦梗死患者長期預后的關系，結果發(fā)現(xiàn)，CSVD總體負擔是LAA型腦梗死患者長期預后不良的獨立危險因素。本研究還顯示，CSVD 2～4組的年齡、高血壓的比例明顯高于CSVD 0～1組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，與既往研究結果一致。NIHSS為常用的判斷腦卒中患者發(fā)病后神經(jīng)功能受損嚴重程度的工具，可靠性較好。本研究發(fā)現(xiàn)，CSVD 2～4組與CSVD 0～1組相比，NIHSS評分有統(tǒng)計學差異，提示CSVD嚴重程度可能會影響卒中的嚴重程度，本研究多因素Logistic回歸分析結果提示，CSVD總體負擔是腦梗死患者90 d及1 y后預后不良的獨立危險因素。

CSVD總體負擔如何影響患者的神經(jīng)功能恢復，機制尚不清楚。CSVD常見的危險因素有年齡、吸煙史、高血壓、糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暫停等[31]。CSVD總體負擔與年齡、高血壓、糖尿病及既往卒中史相關[23]。推測可能原因為：上述危險因素導致長期小血管慢性損傷，使得腦內(nèi)神經(jīng)儲備功能下降。較高的CSVD負荷伴發(fā)急性腦血管病，破壞腦白質(zhì)組織的顯微結構，破壞腦的網(wǎng)絡結構，降低腦組織的可塑性和代償機制，繼而阻礙了卒中患者的神經(jīng)功能的恢復[32]。更重要的是，CSVD可能通過破壞對學習和神經(jīng)康復很重要的運動/認知網(wǎng)絡來影響神經(jīng)功能的康復[23]。

綜上所述，本研究闡明了CSVD總體負擔與LAA型腦梗死患者神經(jīng)功能缺損嚴重程度和臨床結果的關系，CSVD總體負擔有望作為判斷腦梗死患者神經(jīng)功能預后的潛在影像學標志，對臨床醫(yī)師早期評估卒中患者的轉(zhuǎn)歸及總體預后有重要的臨床意義。