地塞米松對(duì)老年患者前列腺剜除術(shù)后認(rèn)知功能的影響

劉洪亞, 劉金東, 李建輝, 趙 洋

(1. 徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 麻醉科, 江蘇 徐州, 221002;2. 江蘇省灌云縣人民醫(yī)院 麻醉科, 江蘇 灌云, 222200)

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)是指患者在麻醉手術(shù)后出現(xiàn)神經(jīng)心理障礙，表現(xiàn)為精神錯(cuò)亂、焦慮、人格改變以及記憶受損，常見于老年患者[1]。POCD是一種嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥，可使患者住院時(shí)間延長(zhǎng)、功能恢復(fù)延遲、生活質(zhì)量下降、病死率增高。前列腺增生是老年男性患者的常見病，既往研究[2-3]顯示，全麻后前列腺手術(shù)患者POCD的發(fā)生率為6.27%～16.70%。目前, POCD的發(fā)病機(jī)制尚未明確，缺乏有效的藥物治療方法，其防治以非藥物治療和危險(xiǎn)因素預(yù)防為主。越來越多的證據(jù)表明大腦對(duì)周圍炎癥過程的反應(yīng)可能在POCD的發(fā)展中起重要作用。相關(guān)薈萃分析[4]表明，外周循環(huán)和腦脊液中高濃度的炎癥標(biāo)志物與POCD有關(guān)。地塞米松是一種長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素，已被廣泛應(yīng)用于各種炎癥性疾病的治療中[5]。本研究探討了地塞米松對(duì)老年患者前列腺手術(shù)后認(rèn)知功能和炎癥因子的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入選患者均簽署知情同意書。選取2017年2月—2019年9月在全麻下行前列腺剜除術(shù)(PKEP)的老年患者100例作為研究對(duì)象，年齡65～88歲。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 患有符合手術(shù)指征的前列腺炎或前列腺增生; ② 年滿65周歲。排除標(biāo)準(zhǔn): ①應(yīng)用糖皮質(zhì)激素患者; ② 急性或慢性細(xì)菌和/或病毒感染患者; ③ 自身免疫性疾病患者; ④ 結(jié)締組織疾病患者; ⑤ 惡性腫瘤患者; ⑥ 肝、腎功能不全患者; ⑦ 慢性肌肉病患者; ⑧ 過去半年內(nèi)有外周血管疾病、慢性心力衰竭、甲狀腺疾病、肝腎功能不全、腫瘤、重大創(chuàng)傷或手術(shù)史的患者; ⑨ 糖尿病患者; ⑩ 心功能分類Ⅲ、Ⅳ級(jí)，有心肌梗死史的患者，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)、近半年冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)、近期使用腎上腺皮質(zhì)激素或其他免疫調(diào)節(jié)劑藥物，患者及其家屬無法配合研究，且患者有精神病史[6]。采用隨機(jī)數(shù)字表法將入選患者分為2組，即地塞米松組和對(duì)照組，每組50例。

1.2 麻醉方法

患者術(shù)前常規(guī)禁食8 h, 未給予麻醉前用藥。地塞米松組手術(shù)前2 h靜脈注射稀釋成5 mL的地塞米松(0.1 mg/kg), 對(duì)照組則靜脈注射等容量生理鹽水?；颊哌M(jìn)入手術(shù)室后，開放靜脈滴注乳酸鈉林格，常規(guī)監(jiān)測(cè)心電圖、脈氧。局麻下行橈動(dòng)脈穿刺置管監(jiān)測(cè)有創(chuàng)動(dòng)脈壓。麻醉誘導(dǎo): 靜脈注射舒芬太尼0.5 μg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg和順苯磺酸阿曲庫銨0.15 mg/kg。氣管插管后連接麻醉機(jī)行機(jī)械通氣，潮氣量8～10 mL/kg, 調(diào)節(jié)呼吸頻率使呼氣末二氧化碳分壓維持在35～45 mmHg。術(shù)中持續(xù)泵注丙泊酚1～2 mg/(kg·h), 瑞芬太尼0.1～0.2 μg/(kg·min), 吸入1%～3%七氟烷，維持腦電雙頻指數(shù)(BIS)值在40～60, 間斷給予順苯磺酸阿曲庫銨3～5 mg維持肌松?；颊哐獕翰▌?dòng)不超過基礎(chǔ)值的30%, 血壓過低給予麻黃素5～10 mg, 血壓過高給予硝酸甘油1～3 mg, 心率低于50次/min給予阿托品0.5 mg, 心率高于100次/min給予艾司洛爾10 mg。術(shù)閉給予新斯的明和阿托品拮抗肌松，待患者具備拔管指征后拔除氣管導(dǎo)管，術(shù)后患者采用靜脈自控鎮(zhèn)痛(舒芬太尼2 μg/kg加生理鹽水稀釋成100 mL, 首次量2 mL, 持續(xù)量2 mL/h, 自控量0.5 mL, 鎖定時(shí)間15 min)。

1.3 觀察指標(biāo)

① 一般資料和手術(shù)時(shí)間: 術(shù)前記錄2組患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)、受教育程度，術(shù)閉記錄患者的手術(shù)時(shí)間。② 認(rèn)知功能評(píng)分: 采用簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)于術(shù)前1 d和術(shù)后1、3、7 d評(píng)估患者的認(rèn)知功能, MMSE共30題，每題1分, 27～30分為正常，認(rèn)知功能障礙的判定與受教育程度有關(guān)，如術(shù)后第7天文盲17分以下、小學(xué)文化程度20分以下、中學(xué)及以上文化程度24分以下的患者可認(rèn)為是術(shù)后早期認(rèn)知功能障礙[7]。③ 于術(shù)前1 d和術(shù)后1、3、7 d早晨采集患者空腹肘靜脈血3 mL, 注入枸櫞酸鈉抗凝管，采集標(biāo)本后1 h內(nèi)，以3 000轉(zhuǎn)/min離心10 min, 分別提取血清或血漿裝于0.5 mL極壓管中-30 ℃保存。1個(gè)月內(nèi)采用 ELISA法檢測(cè)白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及 C反應(yīng)蛋白(CRP)表達(dá)水平。采用Cayman Chemical公司試劑盒進(jìn)行檢測(cè)，操作嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 一般情況和手術(shù)時(shí)間比較

2組患者在年齡、BMI、ASA分級(jí)、受教育程度、手術(shù)時(shí)間方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見表1。

2.2 MMSE評(píng)分和認(rèn)知功能障礙發(fā)生情況比較

術(shù)前1 d時(shí), 2組患者認(rèn)知功能評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 對(duì)照組術(shù)后1、3、7 d的MMSE評(píng)分均低于術(shù)前1 d時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 地塞米松組術(shù)后1、3 d的MMSE評(píng)分低于術(shù)前1 d時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 而術(shù)后7 d的MMSE評(píng)分與術(shù)前1 d時(shí)相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后1、3、7 d時(shí)，地塞米松組MMSE評(píng)分均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。術(shù)后7 d判定患者POCD情況，地塞米松組POCD發(fā)生率為6.0%(3/50), 低于對(duì)照組POCD發(fā)生率16.0%(8/50)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 2組患者一般資料和手術(shù)時(shí)間比較

BMI: 體質(zhì)量指數(shù); ASA: 美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)。

組別n術(shù)前1 d術(shù)后1 d術(shù)后3 d術(shù)后7 d對(duì)照組5028.2±1.524.1±1.7*25.5±1.9*26.9±1.6*地塞米松組5028.1±1.726.3±1.4*#27.3±1.8*#28.0±1.5#

MMSE: 簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表。與術(shù)前1 d比較, *P<0.05; 與對(duì)照組比較, #P<0.05。

2.3 各時(shí)點(diǎn)血清炎癥因子表達(dá)水平比較

術(shù)前, 2組患者IL-6、TNF-α、CRP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 2組術(shù)后1、3 d時(shí)的IL-6、TNF-α、CRP水平顯著高于術(shù)前1 d時(shí)(P<0.05), 術(shù)后7 d時(shí)的IL-6、TNF-α、CRP水平較術(shù)前1 d時(shí)則無顯著差異(P>0.05); 地塞米松組術(shù)后1、3 d時(shí)的血清IL-6、TNF-α、CRP表達(dá)水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05), 術(shù)后7 d時(shí)組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組患者各時(shí)點(diǎn)血清炎癥因子表達(dá)水平比較

IL-6: 白細(xì)胞介素-6; TNF-α: 腫瘤壞死因子-α; CRP: C反應(yīng)蛋白。與術(shù)前1 d比較, *P<0.05; 與對(duì)照組比較, #P<0.05。

3 討 論

糖皮質(zhì)激素對(duì)認(rèn)知功能的影響十分復(fù)雜，主要與糖皮質(zhì)激素受體選擇性激活有關(guān)。一方面，糖皮質(zhì)激素可促進(jìn)記憶的鞏固，另一方面，高濃度的糖皮質(zhì)激素可能對(duì)神經(jīng)結(jié)構(gòu)有毒，特別是糖皮質(zhì)激素受體豐富的海馬，可損傷工作記憶[8]。地塞米松是一種有效的合成糖皮質(zhì)激素，其作用時(shí)間長(zhǎng)(生物半衰期為36～54 h), 常被用作圍術(shù)期輔助藥物，用以減輕其副作用，如疼痛、嘔吐和疲勞。圍術(shù)期應(yīng)用地塞米松對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能的影響與劑量有關(guān)，大劑量地塞米松并不能改善術(shù)后認(rèn)知功能甚至?xí)p傷認(rèn)知功能。Ottens T H等[9]研究了術(shù)中應(yīng)用大劑量地塞米松(1 mg/kg)對(duì)患者心臟手術(shù)后1、12個(gè)月POCD發(fā)生率的影響，發(fā)現(xiàn)并不能降低心臟手術(shù)后POCD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Fang等[10]研究顯示，全麻下微血管減壓術(shù)后早期應(yīng)用大劑量地塞米松(0.2 mg/kg)可增高POCD的發(fā)生率。而小劑量地塞米松可以改善患者術(shù)后認(rèn)知功能, Glumac S等[11]發(fā)現(xiàn)小劑量地塞米松(0.1 mg/kg)可以減少心臟手術(shù)患者POCD的發(fā)生，而Valentin L S等[12]發(fā)現(xiàn)小劑量地塞米松(8 mg)可減少非心臟手術(shù)患者POCD的發(fā)生。本研究地塞米松組應(yīng)用小劑量地塞米松(0.1 mg/kg)，相較于應(yīng)用生理鹽水的對(duì)照組，可改善老年患者PKEP術(shù)后MMSE評(píng)分，減少術(shù)后POCD的發(fā)生。

地塞米松對(duì)手術(shù)引起的全身炎癥反應(yīng)也有一定的抑制作用。本研究中地塞米松組患者在術(shù)前2 h應(yīng)用地塞米松，使抗炎作用在術(shù)前起效并貫穿圍術(shù)期，結(jié)果顯示，地塞米松組術(shù)后1、3 d的IL-6、TNF-α及 CRP表達(dá)水平顯著低于對(duì)照組。IL-6、TNF-α、CRP的表達(dá)水平與認(rèn)知功能相關(guān)。Holmes C等[13]對(duì)300例患輕度至重度阿爾茨海默病的社區(qū)居民進(jìn)行認(rèn)知測(cè)試和炎癥致機(jī)體老化測(cè)試發(fā)現(xiàn)，血清TNF-α水平低的患者在6個(gè)月內(nèi)沒有出現(xiàn)認(rèn)知能力下降，而患者血清TNF-α水平升高，認(rèn)知功能下降率加快。Yaffe K等[14]對(duì)3 031名平均年齡74歲的白人和非裔美國(guó)人進(jìn)行認(rèn)知功能和炎癥致機(jī)體老化評(píng)估發(fā)現(xiàn), CRP或IL-6水平最高的個(gè)體的改良MMSE評(píng)分比CRP或IL-6水平較低的個(gè)體低近2分。本研究結(jié)果提示，地塞米松可能通過抑制圍術(shù)期炎癥反應(yīng)來改善患者PKEP術(shù)后認(rèn)知功能。

年齡與認(rèn)知能力下降有關(guān)，特別是在與記憶和處理速度相關(guān)的認(rèn)知領(lǐng)域[15-17]。對(duì)于以老年患者為主的前列腺手術(shù)患者，防治POCD尤為重要。外科創(chuàng)傷、麻醉和應(yīng)激反應(yīng)引起的圍術(shù)期非特異性炎癥反應(yīng)促進(jìn)了老年外科患者POCD的發(fā)生發(fā)展[18-20]。術(shù)前應(yīng)用小劑量地塞米松，可減輕老年患者PKEP手術(shù)后炎癥反應(yīng)，降低早期POCD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。