阿瑞匹坦聯(lián)合地塞米松磷酸鈉及鹽酸帕洛諾司瓊預防骨肉瘤化療后惡心嘔吐的效果

黃 韜, 甘雪梅, 陳 明

(中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學附屬唐都醫(yī)院, 陜西 西安, 710038)

化療常見的不良反應為惡心嘔吐(CINV), 是腫瘤患者化療期間最常見的胃腸道不良反應，其會導致患者食欲減退、營養(yǎng)失調，丟失大量體液，導致水、電解質、酸堿平衡紊亂，免疫力下降，精神緊張及焦慮，嚴重者會影響生活質量，甚至放棄治療[1]。如果采用高致吐藥物[2]進行化療，且不使用止吐藥物的情況下, CINV的發(fā)生率會高達90%以上[3]。由于化療次數(shù)多、周期長，骨肉瘤化療藥物多具有高致吐性的特點，因此如何降低骨肉瘤患者CINV的發(fā)生率尤為重要。

順鉑作為骨肉瘤四大經(jīng)典化療藥物(阿霉素、大劑量甲氨蝶呤、順鉑和異環(huán)磷酰胺)之一，具有高致吐性[4]。對于具有高致吐風險的化療藥物，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)和中國指南高度推薦三藥聯(lián)合方案，即地塞米松、神經(jīng)激肽-1(NK-1) 受體拮抗劑聯(lián)合5-羥色胺3(5-HT3) 受體拮抗劑[5]。阿瑞吡坦作為首個神經(jīng)激肽-1(NK-1)受體拮抗劑，已被推薦為三聯(lián)方案的止吐藥物。本研究觀察阿瑞匹坦防治CINV的療效及安全性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月—2019年6月股骨遠端或脛骨近端骨肉瘤且進行手術治療的200例患者為研究對象，根據(jù)治療情況隨機分為阿瑞匹坦組100例與對照組100例。因病情進展未能完成全程化療退出實驗者共3例，最終共197例患者納入結果分析，即阿瑞匹坦組(n=99)和對照組(n=98)。所有患者中男103例，女94 例; 年齡33～59歲，中位年齡38歲; 有暈車史24 例，無暈車史173 例。

阿瑞匹坦組男55例，女44例; 平均年齡(38.6±4.2)歲; 11例有暈車史, 88例無暈車史。對照組男48例，女50例; 平均年齡(38.8±4.7)歲; 13例有暈車史, 85例無暈車史。2組臨床基線資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05), 具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批，患者知情同意并簽署同意書。

納入標準: ① 經(jīng)穿刺或切開活檢后病理學確診為股骨遠端或脛骨近端骨肉瘤的患者; ② 18～60 歲，功能狀態(tài)評分(KPS)≥60 分; ③ 初次接受化療; ④ 化療前24 h無嘔吐且未使用過其他止吐藥和鎮(zhèn)靜藥; ⑤ 肝腎功能、大小便無異常，心電圖和心臟彩超正常; ⑥ 無可能導致患者惡心、嘔吐的其他因素，如正在服用影響胃腸動力藥物、止吐作用藥物或治療失眠的苯二氮卓類藥物等; ⑦ 自愿簽署知情同意書。排除標準: ① 有腦部轉移灶; ② 無法口服藥物的患者。

1.2 治療方案

所有入組患者化療方案均為注射用順鉑(凍干型)(總量80～120 mg/m2, 第1天)+鹽酸表柔比星注射液(總量50～60 mg/m2, 第2～4天)及異環(huán)磷酰胺注射液(總量6～10 g/m2, 第2～6天)?；熯^程中均予以預防性止吐治療。對照組止吐方案：第1～6天鹽酸帕洛諾司瓊0.25 mg靜滴，第1～6天地塞米松磷酸鈉10 mg 靜滴。阿瑞匹坦組在此基礎上加用阿瑞匹坦：第1天阿瑞匹坦125 mg口服，第1～6天80 mg口服，第1～6天鹽酸帕洛諾司瓊0.25 mg靜滴，第1～6天地塞米松磷酸鈉 10 mg靜滴。

1.3 觀察指標

治療效果的評價標準: 完全緩解(CR)率。參考美國癌癥研究所制定的不良反應評價標準(CTCAE)4.03 版本，見表1。觀察2組患者術前化療、術后前3次化療、術后后3次化療0～144 h內惡心嘔吐的發(fā)生情況，每24 h如實記錄1次。0～24 h惡心嘔吐的結果為首個24 h的記錄數(shù)據(jù), 24～144 h內惡心嘔吐的結果為第>24～48 h、>48～72 h、>72～96 h、>96～120 h、>120～144 h內記錄數(shù)據(jù)的平均值。本研究中術前3次新輔助化療、術后前3次輔助化療及術后后3次輔助化療的0～24 h、>24～144 h完全緩解率均為本階段3次化療惡心嘔吐的發(fā)生情況均值。

安全性評估: 記錄觀察期間所有不良反應，并參考美國癌癥研究所制定的不良反應評價標準(4.03 版本)評估止吐藥物的安全性。具體評估指標為便秘、食欲減退、腹脹、腹瀉。

表1 惡心及嘔吐的嚴重程度分級

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結 果

2.1 療效分析

術前化療0～24 h、>24～144 h, 阿瑞匹坦組完全緩解分別為75例(75.76%)、68例(68.69%), 對照組分別為69例(70.41%)、53例(54.08%)。阿瑞匹坦組和對照組0～24 h的CR比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05); 2組>24～144 h的CR比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

術后化療前3次0～24 h、>24～144 h, 阿瑞匹坦組完全緩解分別為67例(67.68%)、59例(59.60%); 對照組分別為60例(61.22%)、44例(44.90%)。 阿瑞匹坦組和對照組0～24 h CR比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05), >24～144 h CR差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

術后化療后3次0～24 h, 阿瑞匹坦組完全緩解52例(52.53%), 對照組為49例(50.00%)。阿瑞匹坦組和對照組CR比較無顯著差異(P>0.05)。>24～144 h, 阿瑞匹坦組完全緩解46例(46.46%); 對照組32例(32.65%)。阿瑞匹坦組和對照組CR差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05) 。

2.2 不良反應分析

2組的不良反應包括便秘、食欲減退、腹脹、腹瀉等，阿瑞匹坦組不良反應發(fā)生率略高于對照組，但差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組不良反應比較 [n(%)]

3 討 論

目前，新輔助化療廣泛應用于骨肉瘤的治療[6], 但幾乎所有化療藥物均會引起 CINV。預防性地使用止吐藥物能減輕患者的痛苦與不適，保證治療的順利進行?；熕幬锏闹峦伦饔弥饕?-HT3、P物質、多巴胺、組胺等神經(jīng)遞質作用于中樞、外周通路的結果[7]。在外周及中樞通路中，神經(jīng)遞質5-HT3、P物質分別與腸道及大腦嘔吐中樞的受體而導致惡心嘔吐。經(jīng)典止吐藥是通過阻斷外周通路進行止吐的，近年來的新型止吐藥如阿瑞匹坦則通過抑制中樞通路發(fā)揮止吐作用。因此，三聯(lián)止吐療法理論上可同時調節(jié)外周和中樞通路而發(fā)揮更強的止吐作用[8-9]。針對阿瑞匹坦預防骨肉瘤化療的止吐研究很多，但臨床上對于多療程化療止吐方案報道較少。因此，本研究探討了阿瑞匹坦在接受高致吐化療藥物順鉑的股骨遠端或脛骨近端骨肉瘤患者中的多療程化療的療效。

本研究結果顯示，阿瑞匹坦預防骨肉瘤化療所致的惡心嘔吐在手術前后多次化療的0～24 h無明顯優(yōu)勢，但在>24～144 h 內發(fā)生的惡心嘔吐的完全緩解率顯著高于未應用阿瑞匹坦組患者。由于本研究采用的為多日化療方案，化療開始后 24 h內為急性嘔吐產生期，而>24～144 h 內既伴有急性嘔吐，也存在延遲性嘔吐，因此上述結果可提示阿瑞匹坦對延遲性嘔吐效果更明顯，與王麗均等[10]和TAKAHASHI等[11]研究結果一致。2015年，黃魯眾等[12]對12篇高質量的英文RCT研究進行了Mate分析也證實了此觀點。分析原因可能與阿瑞匹坦抑制中樞通路有關，急性嘔吐主要與外周通路有關，而延遲性嘔吐主要與中樞通路有關。

本研究表明，阿瑞匹坦對惡心嘔吐的完全緩解率隨化療的進行逐漸降低，即患者隨化療次數(shù)的增加，對惡心嘔吐緩解的效果越差。原因可能為: ① 化療藥物毒性的積累。隨著化療次數(shù)的增加，化療藥物對機體的影響也隨之遞增。因此，同劑量的止吐方案可能會降低療效。② 隨著化療的持續(xù)進行，患者心理及情緒常會出現(xiàn)較大變化，憂郁、焦慮、恐懼、失眠等都可能導致嘔吐的發(fā)生或加重。此外，本研究阿瑞匹坦組及對照組均未發(fā)現(xiàn)頭暈、皮疹、心悸等不良反應，不良反應主要為便秘、腹瀉、腹脹、食欲減退，且均為可耐受的 1、2 級反應，未出現(xiàn) 3、4 級不良反應。但阿瑞匹坦組的不良反應發(fā)生率略高，其中便秘發(fā)生率最高，食欲減退其次，最后是腹脹、腹瀉，與相關研究[13-18]結果一致，表明阿瑞匹坦安全性良好。

綜上所述，阿瑞匹坦對預防骨肉瘤患者接受高致吐化療藥物過程中>24～144 h 內所發(fā)生的嘔吐具有顯著療效，可顯著減輕多日化療患者的痛苦，且安全性良好。