美羅培南兩步泵注法給藥對重癥感染患者臨床療效的影響

常云鵬, 朱 勇

(錦州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院 重癥醫(yī)學科, 遼寧 錦州, 121000)

重癥監(jiān)護病房(ICU)的患者以病情危重、機體免疫力低、入住時間長為特點，且多數患者常合并嚴重感染且難以控制，故盡早合理使用抗菌藥物尤為重要。由于目前抗生素的不合理應用導致細菌耐藥性飆升，普通抗生素的療效難以達到預期效果，故以美羅培南為代表的廣譜類抗生素的使用頻率愈發(fā)增高[1]。目前，美羅培南的給藥方式包括傳統(tǒng)給藥法和延長給藥法。傳統(tǒng)給藥法即短時間內輸注預定劑量，雖可快速達到預期的血藥濃度峰值，但由于美羅培南的藥物清除半衰期短，長時間內血藥濃度難以維持[2]。延長給藥法目前采用較多的是優(yōu)化延長兩步法，即先短時間內泵注一定劑量的藥物，剩余劑量在額定時間內泵注完畢，該方式既能滿足最初的血藥濃度峰值，又能延長藥物的起效時間[3]。本研究比較了美羅培南兩步泵注法延長給藥與傳統(tǒng)輸注法給藥對重癥感染患者的臨床療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月—2019年6月入住錦州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院ICU的40例危重癥感染患者作為研究對象，隨機分為延長給藥組(美羅培南兩步泵注法延長給藥時間至3 h)和傳統(tǒng)給藥組(給藥時間30 min), 每組20例, 2組患者具有可比性。所有患者簽署知情同意書，納入標準: ① 年齡>18歲; ② 患有嚴重的肺部感染或者腹腔感染等，重癥肺部感染應符合2007年美國感染疾病學會/美國胸科學會(IDSA/ATS)重癥肺炎的1項主要標準(呼吸衰竭需要有創(chuàng)性機械通氣支持治療; 感染性休克需要應用血管收縮劑維持血壓)或者3項次要標準[呼吸頻率≥30次/min; 氧合指數≤250; 多個肺葉浸潤; 意識模糊或定向力障礙; 高尿素氮血癥(尿素氮≥20 mg/dL或7 mmol/L); 感染致白細胞(WBC)減少(WBC<4×l09/L); 血小板(PLT)減少(PLT<100×109/L); 體溫(肛溫)低于36 ℃, 需要積極液體復蘇來維持血壓]。排除標準: 對碳青霉稀類抗生素過敏者; 病原菌培養(yǎng)及藥敏結果陰性; 合并多個部位的嚴重感染; 長期使用激素或免疫抑制劑者; 妊娠期、哺乳期婦女; 腎功能不全者。

1.2 方法

美羅培南(海正輝瑞公司生產)，每支0.5 g。傳統(tǒng)給藥組: 1 g美羅培南溶于40 mL的0.9%氯化鈉溶液中，采用輸液泵泵注30 min, 每8 h給藥1次。延長給藥組: 1 g美羅培南溶于40 mL的0.9%氯化鈉溶液中并采用輸液泵泵注，開始15 min泵注250 mg, 剩余750 mg于165 min泵注完畢，每8 h給藥1次。

1.3 觀察指標

① 用藥前1 d、用藥第4天的臨床生理指標[包括體溫、WBC、降鈣素原(PCT)]以及序貫器官衰竭評估(SOFA)評分，同時記錄不良反應情況。② 病原菌清除率: 記錄用藥前后2組患者的病原菌種數，根據《抗菌藥物臨床應用指導原則》，在用藥第7天評估細菌學療效(清除、部分清除、未清除)。原病原菌消失，且無新病原菌出現(xiàn)，視為清除; 原病原菌減少，或>2種病原菌時至少有1種持續(xù)生長，視為部分清除; 原病原菌無變化，視為未清除。清除和部分清除合計為有效清除，并以此計算清除率。③ 隨訪用藥第28天的治愈率: 療效分為痊愈(癥狀、體征、實驗室檢查結果以及病原學均正常)、顯效(病情好轉，但癥狀、體征、實驗室檢查結果以及病原學中有1項未恢復)、有效(病情有所好轉)、無效(7 d后無明顯改善)，治愈率=痊愈率+顯效率。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 用藥前后體溫、WBC、PCT、SOFA評分及并發(fā)癥情況

用藥后，延長給藥組患者的體溫、WBC、PCT水平及SOFA評分均低于傳統(tǒng)給藥組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 見表1。用藥期間, 2組患者均未發(fā)生不良反應。

2.2 病原菌清除率

用藥第7天，延長給藥組的病原菌清除率高于傳統(tǒng)給藥組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 見表2。

2.3 用藥第28天治愈率

隨訪結果顯示，用藥后第28天，延長給藥組的治愈率優(yōu)于傳統(tǒng)給藥組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 見表3。

表1 2組患者體溫、WBC、PCT以及SOFA評分比較

WBC: 白細胞; PCT: 降鈣素原; SOFA: 序貫器官衰竭評估。與傳統(tǒng)給藥組比較, *P<0.05。

表2 2組患者病原菌清除情況比較

與傳統(tǒng)給藥組比較, *P<0.05。

表3 2組患者用藥第28天治愈情況 [n(%)]

與傳統(tǒng)給藥組比較, *P<0.05。

3 討 論

重癥感染包括重癥肺炎、膿毒血癥及各型嚴重感染等，可引起機體多項生理指標發(fā)生變化，其中體溫、WBC和PCT是早期較敏感的指標，這是由于病原菌的入侵可使機體免疫系統(tǒng)激活，致WBC高表達來吞噬、消滅病原菌[4], 同時病原微生物的代謝產物或其毒素作用于WBC并釋放內源性致熱源，因其分子量小，可通過血腦屏障直接作用于體溫調節(jié)中樞，使體溫調定點上移，引起發(fā)熱。免疫激活也可刺激機體產生大量PCT, PCT水平既可以判斷早期感染嚴重程度，又能反映治療效果[5]。近年來，由于臨床對抗生素的不規(guī)范應用，加之ICU患者自身免疫功能低下，病原菌多重感染及耐藥現(xiàn)象滋生，目前常見感染的病原菌主要有鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、耐甲氧西林金葡菌(MASA)及真菌等，通常以革蘭陰性桿菌為主[6], 臨床選用抗生素時面臨較大的壓力。

碳青霉烯類抗生素美羅培南，因其廣譜抗菌的特點在抗菌治療中占有越來越重要的地位[7]。美羅培南屬于時間依賴性抗生素，其療效有一定的濃度依賴性，隨著藥物濃度的增加，抗菌活性不斷增強，但在血藥峰濃度達到最小抑菌濃度的4～6倍時，抗生素與其受體的結合達到飽和狀態(tài)，此時的抗菌效應也達到最大，繼續(xù)增加藥物濃度，療效不再改善，不良反應卻會增加[8]。根據藥物代謝動力學(PK)/藥效動力學(PD)理論，臨床常以時間(T)>最小抑菌濃度(MIC)代表血藥濃度超過MIC的時間[9-10], 當T>MIC達到給藥間隔的40%以上時即表現(xiàn)出殺菌效應，達到70%以上時則可實現(xiàn)最高程度的殺菌效應，治療重癥感染時則需達到90%～100%。研究[11]顯示，使用美羅培南1 g持續(xù)輸注3 h，每8 h給藥1次，可使T>MIC達到給藥間隔58%以上，從而起到殺菌作用。

因美羅培南具有時間依賴性，為保證其用藥期間的血藥濃度，目前主要通過縮短給藥間隔、增加單次給藥劑量以及延長給藥時間來實現(xiàn)[12], 而增加給藥頻率和給藥劑量的作用有限，根據蒙特卡洛模擬和PK/PD理論，美羅培南兩步法延長給藥的作用更明顯，更易使T>MIC達到最大化(即大于給藥間隔的40%以上)，從而起到有效殺菌作用，達到治療重癥感染以及預防病原菌耐藥發(fā)生的目的[13]。本研究結果顯示，兩步泵注法給藥組治療重癥感染患者在體溫、WBC、PCT以及SOFA評分等方面均顯著優(yōu)于傳統(tǒng)給藥組，表明兩步給藥法可明顯改善患者相關生理指標，并降低機體各器官發(fā)生損傷甚至衰竭的風險，達到控制感染的目的。同時，兩步泵注法給藥組在病原菌清除率及治愈率方面亦顯著優(yōu)于傳統(tǒng)給藥組，表明兩步給藥法更易使美羅培南維持T>MIC，起到較強的殺菌作用，從而提高臨床療效[14]。2組患者用藥期間均未出現(xiàn)不良反應，表明兩步給藥法未增大用藥風險，安全可行。

綜上所述，相較于傳統(tǒng)給藥法，美羅培南兩步泵注法延長給藥應用于重癥感染患者的臨床療效更優(yōu)，且未增加不良反應，值得在臨床推廣應用。