西替利嗪輔助治療對哮喘急性發(fā)作期患兒肺部通氣功能及外周血巨噬細胞中Toll樣受體水平的影響

劉 娟, 趙宏芳

(中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院 兒科, 陜西 西安, 710038)

哮喘為兒科常見呼吸系統(tǒng)疾病之一，患兒臨床表現(xiàn)為喘息、咳嗽、肺部哮鳴音等，嚴重影響其正常生活及學(xué)習(xí)[1-2]。資料[3]顯示，中國兒童中哮喘發(fā)病率約3.3%, 且有逐步增高趨勢。哮喘發(fā)病機制至今尚不明確，一般認為與氣道高反應(yīng)性、變態(tài)反應(yīng)密切相關(guān)[4]。布地奈德為吸入用糖皮質(zhì)激素之一，可發(fā)揮強效局部抗炎作用，且結(jié)合霧化吸入能起到濕化呼吸道黏膜、解痙等作用，有利于減輕患兒臨床癥狀[5]。近年來，特異性炎性介質(zhì)受體抗結(jié)劑的應(yīng)用逐漸成為臨床防治兒童哮喘的熱點。西替利嗪屬H1受體阻滯劑之一，能抑制組胺傳遞，減輕氣道變態(tài)反應(yīng)，并降低參與變態(tài)反應(yīng)的血管活性肽活性度，減輕氣道炎癥[6]。Toll樣受體(TLR)為一種固有免疫病原模式識別受體，在巨噬細胞中表達較廣泛，可參與免疫炎性反應(yīng)調(diào)節(jié)，在哮喘發(fā)病中起著重要作用，檢測其表達可為疾病病情、療效評估提供一定參考[7]。本研究選取120例哮喘急性發(fā)作期患兒，探究西替利嗪輔助治療對其肺部通氣功能及外周血巨噬細胞中TLR水平的干預(yù)效果?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年4月——2019年5月空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院120例急性哮喘發(fā)作期患兒為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為試驗組(n=60)、對照組(n=60)。試驗組男34例，女26例; 年齡3～12歲，平均(6.24±1.57)歲; 體質(zhì)量9～46 kg, 平均(18.14±3.49) kg; 病程1～6 d, 平均(3.29±0.61) d; 病情程度: 重度12例，中度28例，輕度20例。對照組男32例，女28例; 年齡2～12歲，平均(6.52±1.69)歲; 體質(zhì)量9～47 kg, 平均(18.68±4.04) kg; 病程1～6 d, 平均(3.42±0.70) d; 病情程度: 重度15例，中度27例，輕度18例。2組一般資料(體質(zhì)量、年齡、性別、病程、病情程度等)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 具有均衡可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。納入標準: 符合《支氣管哮喘防治指南》[8]中哮喘有關(guān)診斷標準; 存在喘息、咳嗽、肺部哮鳴音等臨床癥狀; 處于急性發(fā)作期; 入組前未采用抗哮喘藥物治療; 患兒家屬知曉本研究方案，并知情同意。排除標準: 合并肺部發(fā)育不良、慢性阻塞性肺炎、肺結(jié)核、氣道異物、支氣管炎、咽炎、過敏性鼻炎患兒；合并腎、心、肝等臟器功能嚴重障礙患兒; 合并精神系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、呼吸道感染患兒; 過敏體質(zhì)患兒。

1.2 方法

2組均予以平喘、吸氧、止咳、祛痰、維持酸堿與水電解質(zhì)平衡、抗感染(伴有感染患兒)等常規(guī)治療。對照組: 予以布地奈德(魯南貝特制藥有限公司，國藥準字H20030987)霧化吸入治療, 0.5～1.0 mg/次, 2次/d, 吸入后常規(guī)漱口，持續(xù)治療5 d。試驗組: 在對照組基礎(chǔ)上應(yīng)用西替利嗪(魯南貝特制藥有限公司，國藥準字H20000379)口服輔助治療?！?歲患兒予以2.5～5.0 mg/次, >5歲患兒予以10 mg/次，均為1次/d, 持續(xù)治療5 d。

1.3 檢測方法

抽取患兒晨起時空腹靜脈血樣3 mL, 取上清液后﹣20 ℃環(huán)境中保存，之后取300 μL的抗凝全血，分別加入抗TLR4-PE、抗TLR2-PE、抗TLR1-PE(質(zhì)量濃度均為10 mg/L), 再通過甲酸溶血后以美國貝克曼庫爾特公司提供的CytoFLEX型流式細胞儀測定外周血巨噬細胞中TLR4、TLR2、TLR1水平，有關(guān)操作均由醫(yī)院專門檢測人員嚴格依據(jù)試劑盒說明書執(zhí)行。

1.4 療效評定標準

治療5 d后對療效進行評定，患兒喘息、咳嗽、肺部哮鳴音等臨床癥狀已基本消失，偶有輕度哮喘不需用藥但能自行緩解，第1秒呼氣量(FEV1)較治療前增高>35%為臨床控制; 臨床癥狀顯著緩解，但仍需應(yīng)用支氣管擴張劑或糖皮質(zhì)激素, FEV1較治療前增高25%～35%為顯效; 臨床癥狀有所緩解，仍需應(yīng)用支氣管擴張劑或糖皮質(zhì)激素, FEV1較治療前增高15%～<25%為有效; 臨床癥狀未見緩解, FEV1較治療前增高<15%為無效?？傆行?(臨床控制+顯效+有效)/總例數(shù)×100%[9]。采用日本捷斯特公司的CHESTAC-8800型肺功能測定儀測定肺部通氣功能。

1.5 觀察指標

對比2組療效、臨床癥狀消失時間、不良反應(yīng)。觀察治療前、治療5 d后肺部通氣功能[FEV1、用力肺活量(FVC)、呼氣高峰流量(PEFR)]、外周血巨噬細胞中TLR1、TLR2、TLR4水平的變化。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 療效

試驗組治療5 d后總有效率為91.67%, 高于對照組的75.00%, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組療效比較 [n(%)]

與對照組比較, *P<0.05。

2.2 臨床癥狀消失時間

試驗組喘息、咳嗽、肺部哮鳴音消失時間較對照組短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組臨床癥狀消失時間比較 d

與對照組比較, *P<0.05。

2.3 肺部通氣功能

2組治療前FEV1、FVC、PEFR水平相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05); 2組治療5 d后FEV1、FVC、PEFR水平較治療前提高，且試驗組顯著高于對照組(P<0.05)。見表3。

2.4 外周血巨噬細胞中TLR1、TLR2、TLR4水平

2組治療前外周血巨噬細胞中TLR1、TLR2、TLR4水平對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05); 2組治療5 d后外周血巨噬細胞中TLR1、TLR2水平較治療前提高，且試驗組高于對照組, TLR4水平較治療前降低，且試驗組顯著低于對照組(P<0.05)。見表4。

表3 2組肺部通氣功能比較

FEV1: 第1秒呼氣量; FVC: 用力肺活量; PEFR: 呼氣高峰流量。與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

表4 2組外周血巨噬細胞中TLR1、TLR2、TLR4水平比較

與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

2.5 不良反應(yīng)

對照組咽喉腫痛1例，惡心嘔吐 3例，頭暈乏力1例，腹痛腹瀉2例，嗜睡1例; 試驗組咽喉腫痛1例，惡心嘔吐2例，腹痛腹瀉1例。試驗組不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%, 與對照組的13.33%比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

哮喘屬于兒童常見病，可于任何年齡段發(fā)病，但多數(shù)始發(fā)于5歲以前，患兒常伴隨有呼吸困難，若未及時合理治療，可對其生命健康造成嚴重影響[10]。目前，臨床普遍認為氣道高反應(yīng)性及變態(tài)反應(yīng)在哮喘發(fā)病中具有重要作用[11-12]。治療哮喘應(yīng)以減輕氣道高反應(yīng)性與呼吸道炎癥為主，原則為去除哮喘發(fā)病誘因、阻止其急性發(fā)作、預(yù)防并發(fā)癥及哮喘復(fù)發(fā)等[13]。布地奈德霧化吸入后可迅速對靶器官起到強效抗炎作用，且霧化吸入能提升布地奈德局部濃度，并起到解痙、祛痰、濕化呼吸道黏膜等作用，從而減輕患兒的臨床癥狀[14-15]。但臨床實踐發(fā)現(xiàn)，單純應(yīng)用布地奈德易產(chǎn)生耐藥性，且療效仍存在較大提高空間。

近年來，臨床逐漸重視特異性炎性介質(zhì)受體抗結(jié)劑在哮喘治療中的作用，王翠華[16]研究指出，對小兒哮喘患兒應(yīng)用H1受體阻滯劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素霧化吸入治療可顯著減輕臨床癥狀，緩解機體炎癥反應(yīng)，改善肺功能。本研究中，試驗組治療5 d后總有效率、FEV1、FVC、PEFR水平高于對照組，喘息、咳嗽、肺部哮鳴音消失時間短于對照組(P<0.05), 表明應(yīng)用西替利嗪輔助治療能增強療效，提升肺部通氣功能，促進患兒康復(fù)。分析原因為西替利嗪可阻止組胺傳遞，減輕由于組胺造成的氣道變態(tài)反應(yīng)。同時，西替利嗪對前列腺素、血小板激活因子、白三烯均有一定抗拮作用，并能抑制肥大細胞及嗜酸粒細胞脫顆粒，從而減輕氣道高反應(yīng)性，還能阻止炎性細胞活化及釋放，降低細胞間黏附因子表達，減輕炎性反應(yīng)。此外，其還能抑制血管活性肽活性，減弱炎癥因子對體內(nèi)嗜酸粒細胞產(chǎn)生的趨化作用，降低血液內(nèi)中性粒細胞、嗜酸粒細胞活性，阻止白三烯生成，穩(wěn)定肥大細胞膜，經(jīng)多種途徑緩解氣道炎癥，減輕患兒臨床癥狀[17-18]。因其治療哮喘的機制與布地奈德不同，聯(lián)合使用可發(fā)揮協(xié)同增效作用，提升療效。

研究[19]指出，免疫炎性狀態(tài)失衡于哮喘發(fā)病中扮演著重要角色。TLR屬固有免疫病原模式識別受體之一，主要包括TLR1、TLR2、TLR4 3種亞型，其中TLR1、TLR2可誘導(dǎo)并調(diào)節(jié)單核細胞、淋巴細胞分泌生成白細胞介素-10、白細胞介素-4等抗炎細胞因子，起到抗炎作用; TLR4可調(diào)節(jié)淋巴細胞生成并分泌腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-8、白細胞介素-6等促炎細胞因子，加劇炎癥反應(yīng)[20-21]。佟雪飛等[22]研究指出，哮喘患兒體內(nèi)TLR1、TLR2水平明顯降低, TLR4表達明顯增高，造成Th1/Th2淋巴細胞比值失衡，進而導(dǎo)致炎性反應(yīng)級聯(lián)擴大，氣管黏膜血管通透性和嗜酸性粒細胞聚集性提高，氣道平滑肌異常收縮，高反應(yīng)性增加，加快患兒病情進展。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，試驗組治療5 d后外周血巨噬細胞中TLR1、TLR2水平高于對照組, TLR4水平低于對照組(P<0.05), 表明采用西替利嗪輔助治療可改善外周血巨噬細胞中TLR水平，亦證實了該方案治療有效性。推測其原因可能與西替利嗪可增強抗炎效果有關(guān)。本研究還顯示，2組不良反應(yīng)均較低。提示西替利嗪輔助治療具有安全性。分析其原因為西替利嗪服用后分布容積較低，對細胞、組織毒性小，且不經(jīng)肝臟代謝，對肝臟毒性小，同時不易透過血腦屏障，無明顯神經(jīng)中樞抑制作用。

綜上所述，應(yīng)用西替利嗪輔助治療能提升哮喘急性發(fā)作期患兒的療效，增強肺部通氣功能，改善外周血巨噬細胞中TLR水平，促進患兒康復(fù)，且安全性高。但本研究所選樣本量少，且均源自一家醫(yī)院，將來仍需進行大樣本、多中心研究。