吉非替尼聯(lián)合培美曲塞和順鉑在EGFR突變晚期肺腺癌中的近期療效和安全性觀察

郭璽　羅煜　付海艷　李紅娟　萬(wàn)焱　王潔　湯曉青

【摘要】 目的：探討吉非替尼聯(lián)合培美曲塞和順鉑在表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變晚期肺腺癌患者中的近期療效和安全性。方法：選擇2017年1月-2019年1月在本院經(jīng)病理確診的晚期肺腺癌患者98例，病變蠟塊基因檢測(cè)示EGFR突變。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與研究組，每組49例。對(duì)照組給予吉非替尼單藥持續(xù)口服，研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合培美曲塞和順鉑化療。比較兩組客觀有效率（ORR）、疾病控制率（DCR）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）、糖類抗原153（CA153）及藥物不良反應(yīng)。結(jié)果：研究組ORR與DCR均高于對(duì)照組（P<0.05）;研究組CEA、CA125與CA153均低于對(duì)照組（P<0.05）。研究組胃腸反應(yīng)、肝腎功能損傷、手足綜合征、口腔黏膜炎、高血壓發(fā)生率稍高于對(duì)照組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;研究組骨髓抑制發(fā)生率高于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：吉非替尼聯(lián)合培美曲塞和順鉑化療方案在EGFR突變晚期肺腺癌患者中近期療效優(yōu)于吉非替尼單藥方案，且不良反應(yīng)可控，值得臨床推廣。

【關(guān)鍵詞】 吉非替尼 培美曲塞 順鉑 EGFR突變 肺腺癌

Short-term Efficacy and Safety of Gefitinib Combined with Pemetrexed and Cisplatin in Advanced Lung Adenocarcinoma with EGFR Mutation/GUO Xi， LUO Yu， FU Haiyan， LI Hongjuan， WAN Yan， WANG Jie， TANG Xiaoqing. //Medical Innovation of China， 2020， 17（10）： -132

[Abstract] Objective： To investigate the short-term efficacy and safety of Gefitinib combined with Pemetrexed and Cisplatin in patients with advanced lung adenocarcinoma with epidermal growth factor receptor （EGFR） mutation. Method： A total of 98 patients with advanced lung adenocarcinoma diagnosed by pathology from January 2017 to January 2019 in our hospital were selected. The lesion wax gene detection showed EGFR mutation. According to the random number table method， they were divided into control group and research group， 49 cases in each group. The control group was treated with Gefitinib monotherapy continuously orally. The research group was treated with Pemetrexed and Cisplatin chemotherapy on the basis of the control group. The objective response rate （ORR）， disease control rate （DCR）， carcinoembryonic antigen （CEA）， carbohydrate antigen 125 （CA125）， carbohydrate antigen 153 （CA153） and adverse drug reactions were compared between the two groups. Result： The ORR and DCR of the research group were higher than those of the control group （P<0.05）. The CEA， CA125， and CA153 of the research group were lower than those of the control group （P<0.05）. The incidence of gastrointestinal reaction， liver and kidney function damage， hand-foot syndrome， oral mucositis and hypertension in the research group were slightly higher than those in the control group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. The incidence of bone marrow suppression in the research group was higher than that in the control group （P<0.05）. Conclusion： The short-term efficacy of Gefitinib combined with Pemetrexed and Cisplatin chemotherapy is better than Gefitinib monotherapy in patients with advanced lung adenocarcinoma with EGFR mutation， and the adverse reactions are controllable， which is worthy of clinical promotion.

[Key words] Gefitinib Pemetrexed Cisplatin EGFR mutation Lung adenocarcinoma

First-authors address： Kunming Third Peoples Hospital， Kunming 650200， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.10.032

肺癌是常見(jiàn)惡性腫瘤，也是癌癥死亡主要原因，發(fā)病率占癌癥總數(shù)11.6%，死亡率占癌癥總死亡人數(shù)18.4%，嚴(yán)重威脅人類健康[1]。我國(guó)每年新發(fā)肺癌患者約75萬(wàn)，其中70%確診時(shí)已為晚期，失去手術(shù)根治機(jī)會(huì)[2]。非小細(xì)胞肺癌占肺惡性腫瘤85%，肺腺癌和肺鱗癌是最常見(jiàn)亞型[3]。在肺部惡性腫瘤中，肺腺癌比例最高，占53.13%，而晚期肺腺癌中表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變占46.1%[4-5]。在細(xì)胞毒性化療藥物治療時(shí)代，含鉑兩藥聯(lián)合化療一直是晚期非小細(xì)胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）標(biāo)準(zhǔn)一線治療，但總生存期（overall survival time，OS）不到1年，5年生存率低于15%[6]。對(duì)于EGFR突變患者使用吉非替尼中位無(wú)進(jìn)展生存期（Progression-free survival，PFS）為10.9個(gè)月，中位OS為24.5個(gè)月，仍然會(huì)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移[7]。對(duì)于晚期EGFR突變肺腺癌患者，如何提高近期療效，延長(zhǎng)生存期，成為臨床醫(yī)師研究熱點(diǎn)，本研究采用吉非替尼聯(lián)合培美曲塞和順鉑化療治療晚期EGFR突變肺腺癌患者，觀察其近期療效及毒副反應(yīng)，旨在為臨床診治提供新的思路，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院腫瘤科2017年1月-2019年

1月經(jīng)病理確診的晚期肺腺癌患者98例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合肺癌診療指南診斷標(biāo)準(zhǔn)，肺腺癌病理診斷明確，影像學(xué)有可測(cè)量病灶，無(wú)手術(shù)或局部放療指征[8];（2）均為初診患者;（3）預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月;（4）KPS評(píng)分≥70分;（5）年齡18～70歲;（6）肺部病灶蠟塊基因檢測(cè)示EGFR突變陽(yáng)性。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）全身惡病質(zhì)患者;（2）嚴(yán)重心、腦、肺、肝、腎功能不全者;（3）精神疾病不能合作者;（4）合并其他惡性腫瘤者;（5）妊娠或哺乳期女性;（6）藥物過(guò)敏史者。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與研究組，每組49例。所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)，本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 兩組治療前有完整心電圖、血常規(guī)和肝腎功能電解質(zhì)、血清腫瘤標(biāo)志物、胸腹部增強(qiáng)CT、病理診斷、基因檢測(cè)報(bào)告等資料。對(duì)照組持續(xù)口服吉非替尼片（生產(chǎn)廠家：AstraZeneca UK Limited，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20070047，規(guī)格：0.25 g/片），0.25 g/次，空腹或與食物同服，1次/d。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合化療，第1天靜脈滴注注射用培美曲塞二鈉（生產(chǎn)廠家：江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20051288，規(guī)格：0.2 g）500 mg/m2。第1～5天靜脈滴注順鉑注射液（生產(chǎn)廠家：江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20010743，規(guī)格：20 mL︰20 mg）20 mg/m2?；熐俺Ｒ?guī)預(yù)處理。每3周為1個(gè)治療周期，共完成4個(gè)治療周期。4個(gè)治療周期結(jié)束1個(gè)月后，復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物、胸腹部增強(qiáng)CT。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組近期療效。治療結(jié)束1個(gè)月后，按照RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)兩組近期療效，分為完全緩解（complete response，CR）：病灶完全消失，至少維持1個(gè)月時(shí)間;部分緩解（partial response，PR）：病灶體積減少30%以上，至少維持1個(gè)月時(shí)間;疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：病灶體積減少不足30%或進(jìn)展不到25%;疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：病灶體積增大25%以上或出現(xiàn)新病灶?？陀^有效率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，疾病有效率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%[9]。（2）比較兩組治療后血清腫瘤標(biāo)。治療結(jié)束1個(gè)月后，酶聯(lián)免疫化學(xué)法檢測(cè)兩組癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）及糖類抗原153（CA153）。（3）比較兩組治療期間藥物不良反應(yīng)。治療期間主要藥物不良反應(yīng)為胃腸反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功能損傷、手足綜合征、口腔黏膜炎、高血壓。按照通用不良事件術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)4.0（common terminology criteria adverse events，CACTE）進(jìn)行評(píng)價(jià)[10]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組性別、年齡與臨床分期等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

2.2 兩組近期療效比較 對(duì)照組ORR為55.1%（27/49），DCR為73.5%（36/49）;研究組ORR為75.5%（37/49），DCR為91.8%（45/49）。研究組ORR與DCR均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.504、5.765，P=0.034、0.016）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組治療后血清腫瘤標(biāo)志物比較 治療后，研究組CEA、CA125與CA153均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組治療期間藥物不良反應(yīng)比較 兩組藥物不良反應(yīng)按照CACTE 4.0多集中在Ⅰ～Ⅱ級(jí)，研究組出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制1例，經(jīng)對(duì)癥處理后，不影響治療方案完成。研究組胃腸反應(yīng)、肝腎功能損傷、手足綜合征、口腔黏膜炎、高血壓發(fā)生率稍高于對(duì)照組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;研究組骨髓抑制發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

約70%的肺癌患者因確診時(shí)已為晚期，失去手術(shù)根治機(jī)會(huì)，僅能接受全身化療、靶向治療等姑息治療，含鉑兩藥聯(lián)合化療仍然是多數(shù)患者的一線治療選擇，中位生存期僅8～12個(gè)月[11-12]。培美曲塞是新一代抗代謝藥物，主要通過(guò)干擾細(xì)胞復(fù)制過(guò)程中的葉酸，多靶點(diǎn)抑制葉酸依賴性酶（胸苷酸合成酶、甘氨酰胺核苷甲基轉(zhuǎn)移酶、二氫葉酸還原酶），此外，還可作用于細(xì)胞G1、G2期，抑制RNA與蛋白質(zhì)合成，來(lái)達(dá)到抗腫瘤作用，具有較好的耐藥性[13]。順鉑是含鉑的無(wú)機(jī)金屬絡(luò)合物，以二價(jià)鉑與兩個(gè)氯原子以及兩個(gè)氨分子結(jié)合，當(dāng)進(jìn)入細(xì)胞后，與癌細(xì)胞的細(xì)胞核中的DNA上堿基相結(jié)合，變構(gòu)DNA形成數(shù)種復(fù)合物，阻止DNA復(fù)制，抑制腫瘤細(xì)胞分裂增殖，發(fā)揮抗癌作用[14]。培美曲塞聯(lián)合順鉑是肺腺癌經(jīng)典化療方案，但客觀有效率約為35.3%，且不可避免出現(xiàn)耐藥、復(fù)發(fā)[15]。隨著對(duì)肺癌發(fā)病機(jī)制的深入研究，以EGFR為靶標(biāo)的分子靶向藥物，因其高效、低毒，成為晚期EGFR突變患者治療的新途徑[16]。肺癌患者EGFR酪氨酸激酶編碼區(qū)發(fā)生基因突變是酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）發(fā)揮治療作用的前提[17]。表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑（epidermal growth factor receptor inhibitor，EGFR-TKI）可抑制酪氨酸激酶磷酸化和下游信號(hào)傳導(dǎo)，從而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[18]。以吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺釣榇淼男》肿覶KIs藥物取得了良好的療效，但小分子TKIs治療后同樣不可避免出現(xiàn)耐藥、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移[19-20]。因此，如何優(yōu)化一線治療方案，延長(zhǎng)PFS，提高OS，做好全程管理，是臨床醫(yī)師面臨新的挑戰(zhàn)。

本研究結(jié)果中，研究組ORR與DCR均明顯高于對(duì)照組（P<0.05），說(shuō)明吉非替尼聯(lián)合培美曲塞和順鉑在晚期EGFR突變肺腺癌中治療有效率優(yōu)于單藥治療，臨床療效值得肯定。本研究中研究組ORR為75.5%（37/49），DCR為91.8%（45/49）分別高于文獻(xiàn)[21]報(bào)道的吉非替尼聯(lián)合吉西他濱和順鉑方案的53.33%和83.33%，說(shuō)明本研究研究組治療后CR、PR病例數(shù)所占比例均高于文獻(xiàn)[21]報(bào)道。報(bào)道數(shù)據(jù)的差異可能與該研究選擇的病例數(shù)較少（30例）、病理類型（非小細(xì)胞肺癌）及化療方案選擇等有關(guān)。另文獻(xiàn)[22]報(bào)道，對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)一線治療后復(fù)發(fā)的晚期NSCLC患者采用吉非替尼聯(lián)合培美曲塞和順鉑化療ORR和DCR分別為36.5%和71.2%，說(shuō)明本研究方案將二線提高到一線可顯著提高患者近期療效，獲益更大。此外，有研究統(tǒng)計(jì)并分析了兩組治療后血清腫瘤標(biāo)志物CEA、CA125和CA153變化，CEA、CA125在肺腺癌陽(yáng)性表達(dá)率高于肺鱗癌，且陽(yáng)性表達(dá)水平與腫瘤分期呈相關(guān)，CA153含量高的腺癌其TNM分期越高[23-24]?？梢缘贸?，研究組治療4個(gè)周期后，相關(guān)指標(biāo)低于對(duì)照組血清水平，也就是說(shuō)，研究組在取得較好抗腫瘤療效的同時(shí)，血清腫瘤負(fù)荷下降更為明顯，血清腫瘤標(biāo)志物下降也更為顯著，可作為療效判定的指標(biāo)。

研究組在胃腸反應(yīng)、肝腎功能損傷、手足綜合征、口腔黏膜炎、高血壓等藥物不良反應(yīng)發(fā)生率略高于對(duì)照組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;僅骨髓抑制發(fā)生率高于對(duì)照組（P<0.05）。骨髓抑制為化療藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)，按照CACTE分級(jí)，僅出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制1例，經(jīng)對(duì)照處理后緩解，不影響治療方案完成，治療過(guò)程兩組均未出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)致死病例及退出研究病例。

綜上所述，吉非替尼聯(lián)合培美曲塞和順鉑方案，在晚期EGFR突變肺腺癌患者中，近期療效肯定，藥物不良反應(yīng)可耐受，可為臨床一線治療挺提供新的選擇。

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（收稿日期：2019-10-28） （本文編輯：田婧）