TIPE2蛋白在腫瘤中的研究進(jìn)展

魏燕妮 劉文輝

摘 要：腫瘤細(xì)胞惡性增殖，容易浸潤和轉(zhuǎn)移，易復(fù)發(fā)易擴(kuò)散，嚴(yán)重危害人體健康，尋求腫瘤發(fā)病早期有效的靶標(biāo)迫在眉睫。最新研究發(fā)現(xiàn)，TIPE2蛋白在炎癥、免疫穩(wěn)態(tài)中都發(fā)揮了一定的作用。目前在腫瘤發(fā)生發(fā)展中TIPE2發(fā)揮的生物學(xué)功能，期待成為今后癌癥治療新的靶標(biāo)。

關(guān)鍵詞：TIPE2;免疫穩(wěn)態(tài);腫瘤

腫瘤壞死因子-α-誘導(dǎo)蛋白8（TNFAIP8）家族是新近發(fā)現(xiàn)的一組蛋白，又稱TIPE家族。包括4個(gè)家族成員：TNFAIP8，TIPE1 （TNFAIP8L1 ）， TIPE2 （ TNFAIP8L2 ） 和 TIPE3（TNFAIP8L3）。雖然結(jié)構(gòu)相似，但是在人體的組織器官中的分布卻不盡相同，由此發(fā)揮的生物學(xué)功能也差別很大。 人TIPE2定位于1號(hào)染色體 （1q21.2 ～ 1q21.3），鼠 TIPE2基因位于3號(hào)染色體（3f1-3f3）。人源和鼠源TIPE2分布存在差異，人源TIPE2除了分布于中樞和外周免疫器官以外，發(fā)現(xiàn)在非免疫細(xì)胞比如肝細(xì)胞、子宮頸鱗狀上皮等都有廣泛分布，而鼠源TIPE2更多的在免疫系統(tǒng)中分布。研究發(fā)現(xiàn)，炎癥與腫瘤之間的關(guān)系非常復(fù)雜，腫瘤的發(fā)病機(jī)制目前仍然不明確，而炎癥、腫瘤和免疫穩(wěn)態(tài)之間的關(guān)系仍未得到具體的解釋。2008年美國賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員發(fā)表文章指出，TIPE2（Tumor necrosis factor -alpha-in-duced protein 8-like2）蛋白對(duì)免疫動(dòng)態(tài)平衡有重要的調(diào)節(jié)作用。免疫穩(wěn)態(tài)是免疫系統(tǒng)特有的一種性質(zhì)。

一、TIPE2在腫瘤中的表達(dá)

TIPE2在不同腫瘤中的表達(dá)有差異。大量研究顯示，TIPE2在某些腫瘤中表達(dá)下調(diào)甚至缺失，如在前列腺癌、乳癌、甲狀腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、骨肉瘤、肝癌、胃癌等組織中TIPE2蛋白表達(dá)下調(diào)。與此同時(shí)，TIPE2在腎癌、結(jié)腸癌、非霍奇金淋巴瘤等腫瘤組織中表達(dá)升高。大多數(shù)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，TIPE2是一種抑癌蛋白，并且與病變的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。但是也有一些腫瘤進(jìn)展中顯示，TIPE2通過某些復(fù)雜的信號(hào)通路和細(xì)胞因子相互作用，可以促進(jìn)癌癥的進(jìn)展。

二、TIPE2在腫瘤中發(fā)揮的生物學(xué)功能

（一）抑制腫瘤細(xì)胞增殖

趙倩進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，組織水平上通過免疫組織化學(xué)SP法檢查不同程度胃炎姐織、胃癌組織中TIPE2蛋白表達(dá)情況，又以Western Blot及實(shí)時(shí)定量PCR在蛋白水平和mRNA水平驗(yàn)證，結(jié)果顯示TIPE2在胃部的正常組織高表達(dá)，但在胃部慢性炎癥組織和胃癌中表達(dá)降低而且與病變的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，同時(shí)研究TIPE2對(duì)胃上皮細(xì)胞系A(chǔ)GS細(xì)胞周期的影響以及細(xì)胞增殖能力檢測(cè)，結(jié)果顯示胃上皮細(xì)胞AGS轉(zhuǎn)染TIPE2表達(dá)質(zhì)粒后，在蛋白質(zhì)水平上TIPE2表達(dá)量明顯升高，同時(shí)能夠檢測(cè)到細(xì)胞克隆形成能力明顯受到抑制。

（二）抑制腫瘤細(xì)胞遷移、侵襲

癌細(xì)胞惡性增殖，容易侵襲與轉(zhuǎn)移，晚期病人多器官衰竭，最終危及人體生命。實(shí)驗(yàn)人員發(fā)現(xiàn)在肝癌和胃癌中，人TIPE2 抑制癌細(xì)胞的遷移和侵襲。

（三）打破腫瘤免疫耐受

關(guān)于惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制的研究從未停止，在第十二屆全國免疫學(xué)學(xué)術(shù)大會(huì)上鄢德洪[11]研究發(fā)現(xiàn)腫瘤來源的細(xì)胞因子IL-6能夠誘導(dǎo)上調(diào)MDSCS細(xì)胞內(nèi)TIPE2的表達(dá)。TIPE2 （ TNFAIP8L2 ）既是腫瘤壞死因子a誘導(dǎo)的蛋白8（TNFAIP8或TIPE）家族成員之一，也是一種先天性和獲得性免疫的負(fù)調(diào)控因子，TIPE2被認(rèn)為是調(diào)節(jié)免疫動(dòng)態(tài)平衡的重要蛋白質(zhì)。髓系抑制性細(xì)胞MDSC是一群來源于髓系的天然免疫細(xì)胞，這群細(xì)胞通過分泌多種炎癥介質(zhì)來抑制大多數(shù)癌癥病人和各類荷瘤小鼠體內(nèi)各種免疫應(yīng)答，打破腫瘤免疫耐受。從腫瘤免疫的角度，TIPE2蛋白成為新的研究方向。

（四）促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展

多數(shù)癌癥細(xì)胞研究中發(fā)現(xiàn)，TIPE2提供了一個(gè)從炎癥到癌癥的靶向Ras信號(hào)通路的分子橋，起到抑癌基因作用。但是在研究皮膚鱗狀細(xì)胞癌（SCC）的侵襲和轉(zhuǎn)移中，發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）發(fā)揮重要作用。通過與SCC細(xì)胞共培養(yǎng)，在TAM中誘導(dǎo)了腫瘤壞死因子（TNF）-α誘導(dǎo)的蛋白8樣2（TIPE2），高TIPE2 TAM的患者總體5年生存期較差[12]。提示我們TIPE2不僅是一種抑癌因子，在某些癌癥中也有一定的促瘤作用，需要我們繼續(xù)深入研究腫瘤發(fā)病的機(jī)制，TIPE2蛋白與趨化因子和生長因子等之間的相互影響。

三、結(jié)語

癌癥和炎癥之間的連接是舉世公認(rèn)的，但目前潛在的分子機(jī)制了解甚少。TIPE2作為新發(fā)現(xiàn)的腫瘤壞死因子-α-誘導(dǎo)蛋白8家族蛋白，提供了一個(gè)從炎癥到癌癥的靶向Ras信號(hào)通路的分子橋。綜上所述，TIPE2與腫瘤之間的關(guān)系重要且復(fù)雜，有關(guān)TIPE2在各種腫瘤中的表達(dá)及其調(diào)控機(jī)制的研究還很欠缺，TIPE2蛋白為我們將來在腫瘤領(lǐng)域的研究，明確腫瘤的發(fā)病機(jī)制，提供了無限可能性。

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作者簡介：魏燕妮（1984-），女，山東濰坊人，學(xué)士，濰坊護(hù)理職業(yè)學(xué)院醫(yī)學(xué)技術(shù)系，講師，研究方向：免疫學(xué)。

*通訊作者：劉文輝（1964-），男，山東煙臺(tái)人，碩士，山東中醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校，教授，研究方向：免疫學(xué)。