新型EX-PRESS青光眼引流器聯(lián)合雷珠單抗治療新生血管性青光眼

劉志英，崔 巍

目的:觀察新型EX-PRESS青光眼引流器植入術(shù)聯(lián)合雷珠單抗治療新生血管性青光眼(NVG)的臨床療效及安全性。

方法:選擇2015-06/2018-06在我院確診為NVG且行玻璃體腔注射雷珠單抗的患者78例78眼，將其中隨訪資料完整者60例60眼根據(jù)治療方式不同分為試驗組30例30眼，行EX-PRESS 青光眼引流器植入術(shù)。對照組30例30眼行常規(guī)小梁切除術(shù)。觀察術(shù)后1wk，1、3、6mo及1a BCVA、眼壓，術(shù)后早期并發(fā)癥，于術(shù)后6mo，1a評估手術(shù)成功率。

結(jié)果:術(shù)后1wk，1、3mo,試驗組BCVA<0.1者25眼、25眼和23眼，平均眼壓為16.76±3.21、15.63±2.70及16.69±3.29mmHg，對照組為26眼、26眼和25眼，平均眼壓為17.31±2.96、14.44±2.53及16.56±4.14mmHg(均P>0.05);術(shù)后6mo，1a試驗組BCVA<0.1者為16眼和16眼，平均眼壓為15.49±3.19、18.52±4.03mmHg，對照組為25眼和25眼，平均眼壓分別為21.96±2.90、28.90±4.33mmHg(均P<0.05)；試驗組術(shù)后低眼壓、淺前房、前房出血、炎癥反應(yīng)、脈絡(luò)膜脫離的發(fā)生例數(shù)分別為0眼、1眼、2眼、1眼、0眼，而對照組分別為6眼、6眼、5眼、4眼、2眼；試驗組術(shù)后6mo，1a手術(shù)成功率為83%及80%，而對照組分別為60%及53%(P<0.05)。

結(jié)論：EX-PRESS青光眼引流器植入術(shù)聯(lián)合玻璃體腔注射雷珠單抗治療NVG能夠有效地降低患者的眼壓，且具有手術(shù)切口小、操作簡單、安全、術(shù)后并發(fā)癥少、手術(shù)成功率高等優(yōu)點。

0 引言

新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)常繼發(fā)于視網(wǎng)膜缺血性病變，其發(fā)病機制復雜，臨床治療極為棘手，很多晚期患者只能選擇破壞性手術(shù)及眼球摘除來解決劇烈疼痛[1-2]。我們應(yīng)用新型EX-PRESS引流器聯(lián)合玻璃體腔注射雷珠單抗治療NVG取得了良好的效果，報告如下。

1 對象和方法

1.1對象 本研究為回顧性病例對照研究，選擇2015-06/2018-06在我院因視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)或者糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)繼發(fā)NVG并接受手術(shù)治療的患者78例，將其中60例隨訪資料完整者按治療方法不同分為試驗組30例30眼，其中男16例，女14例，年齡35～74(平均49.83±14.25)歲；NVG并發(fā)于DR 18眼，RVO 12眼，平均眼壓46.57±5.48mmHg。對照組30例30眼，其中男13例，女17例，年齡37～77(平均51.57±15.33)歲；NVG并發(fā)于DR 19眼，RVO 11眼,平均眼壓45.87±6.89mmHg。入選標準:(1)確診為 NVG，包括病因的診斷和青光眼期的診斷[3];(2)年齡>14歲[3];(3)既往無眼部抗青光眼手術(shù)史;(4)否認全身嚴重心腦血管疾病或精神疾病。排除標準:(1)合并其他類型青光眼者；(2)合并眼部其他疾??；(3)接受抗凝治療者；(4)孕婦，腎透析患者；(5)拒絕簽署知情同意書或不能按時隨訪者。兩組患者術(shù)前年齡、視力、眼壓等比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。本研究已由我院臨床試驗倫理審查委員會批準。在向參與試驗的所有患者詳細解釋了本研究的過程，遵從《赫爾辛基宣言》并由我們向患者告知執(zhí)行義務(wù)，所有患者自愿簽署知情同意書。

1.2方法 試驗組行玻璃體腔注射雷珠單抗治療后3～7d行EX-PRESS青光眼引流器植入術(shù)。對照組行玻璃體腔雷珠單抗藥物治療后3～7d行常規(guī)小梁切除術(shù)。

1.2.1玻璃體腔注射雷珠單抗手術(shù)步驟 兩組患者術(shù)前3d術(shù)眼給予3g/L妥布霉素滴眼液滴眼，4次/d。玻璃體腔注射雷珠單抗手術(shù)步驟：眼部常規(guī)消毒后鋪無菌巾,開瞼器開瞼,表面麻醉后于顳下方距角膜緣后3.5mm處垂直鞏膜穿刺進入玻璃體腔，緩慢注入雷珠單抗0.05mL，出針后局部用濕棉簽壓住進針口約1～2min，結(jié)膜囊涂妥布霉素地塞米松眼膏。

1.2.2 EX-PRESS青光眼引流器植入術(shù)手術(shù)步驟 術(shù)前聚維酮碘溶液及生理鹽水沖洗結(jié)膜囊。鹽酸丙美卡因滴術(shù)眼表面麻醉，上直肌牽引線固定眼球，上方球結(jié)膜下注射20g/L利多卡因針0.5mL行局部麻醉，12∶00位做以穹窿為基底的結(jié)膜瓣，電凝止血。在12∶00位做以角膜緣為基底3mm×4mm的鞏膜瓣，將25G針頭于12∶00位灰線后1mm穿刺進入前房，注入少許黏彈劑，植入EX-PRESS青光眼引流器，確認前房內(nèi)部分與虹膜平行，且內(nèi)口無堵塞。10-0縫線固定鞏膜瓣頂端2針，觀察前房深度及鞏膜瓣水密性，10-0縫線連續(xù)縫合結(jié)膜切口。

1.2.3小梁切除術(shù)手術(shù)步驟 術(shù)前聚維酮碘溶液及生理鹽水沖洗結(jié)膜囊。在鞏膜瓣下切除1.5mm×2.5mm的小梁組織，切除周邊虹膜，10-0縫線固定鞏膜瓣頂端2針，觀察前房深度及鞏膜瓣水密性，10-0縫線連續(xù)縫合結(jié)膜切口。

1.2.4術(shù)后處理及隨訪 兩組患者術(shù)后術(shù)眼常規(guī)給予妥布霉素地塞米松滴眼液4次/d及普拉洛芬滴眼液4次/d，使用3wk。術(shù)后1wk，1、3、6mo，1a隨訪，記錄術(shù)后眼壓、BCVA，觀察并發(fā)癥、手術(shù)成功率。

療效評價標準：完全成功：術(shù)后末次隨訪，未用抗青光眼藥物情況下術(shù)眼眼壓6～21mmHg(1kPa=7.5mmHg)，且無嚴重眼部并發(fā)癥。條件成功：術(shù)后末次隨訪加用抗青光眼藥物情況下，術(shù)眼眼壓6～21mmHg，且無嚴重眼部并發(fā)癥。手術(shù)失?。盒g(shù)后加用抗青光眼藥物眼壓>21mmHg，或二次行抗青光眼手術(shù)治療，或出現(xiàn)嚴重眼部并發(fā)癥[4]。手術(shù)成功率=(完全成功眼數(shù)+條件成功眼數(shù))/總眼數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1兩組患者手術(shù)前后BCVA比較 兩組患者術(shù)前及術(shù)后1wk,1、3mo BCVA比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，術(shù)后6mo,1a BCVA比較試驗組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 見表2。

2.2兩組患者手術(shù)前后眼壓比較 兩組患者手術(shù)前后眼壓比較差異有統(tǒng)計學意義(F組間=39.265，P組間<0.001，F(xiàn)時間=516.669，P時間<0.001，F(xiàn)組間×時間=20.821，P組間×時間<0.001)。兩組患者術(shù)前，術(shù)后1wk，1、3mo組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，術(shù)后6mo，1a比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，見表3。

2.3兩組患者手術(shù)并發(fā)癥比較 兩組患者術(shù)后低眼壓比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其余并發(fā)癥兩組比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05), 見表4。

3 討論

眾所周知，NVG最主要的發(fā)病機制是由于視網(wǎng)膜血管長期慢性缺血缺氧導致血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)呈現(xiàn)高表達，這種高表達使得血管通透性增加，加速新生血管形成。不斷向外延伸的視網(wǎng)膜新生血管，通過睫狀體、前房角到達虹膜，堵塞房角而形成NVG[5]。

分組眼數(shù)年齡(歲)眼壓(mmHg)BCVA(LogMAR)前房深度(mm)試驗組3049.83±14.2546.57±5.480.88±0.212.39±0.41對照組3051.57±15.3345.87±6.890.84±0.162.22±0.53 t0.4550.4350.8231.390P0.6510.6650.4100.170

注：試驗組:行玻璃體腔注射雷珠單抗治療后3～7d行EX-PRESS青光眼引流物植入術(shù);對照組:行玻璃體腔注射雷珠單抗治療后3～7d行常規(guī)小梁切除術(shù)。

表2 兩組患者手術(shù)前后BCVA比較 眼

注：試驗組:行玻璃體腔注射雷珠單抗治療后3～7d行EX-PRESS青光眼引流物植入術(shù);對照組:行玻璃體腔注射雷珠單抗藥物治療后3～7d行常規(guī)小梁切除術(shù)。

分組眼數(shù)術(shù)前術(shù)后1wk術(shù)后1mo術(shù)后3mo術(shù)后6mo術(shù)后1a試驗組3046.57±5.4816.76±3.2115.63±2.7016.69±3.2915.49±3.1918.52±4.03對照組3045.87±6.8917.31±2.9614.44±2.5316.56±4.1421.96±2.9128.90±4.33 t0.4350.6931.7660.1318.1679.616P0.6650.4910.0830.896<0.001<0.001

注：試驗組:行玻璃體腔注射雷珠單抗治療后3～7d行EX-PRESS青光眼引流物植入術(shù);對照組:行玻璃體腔注射雷珠單抗藥物治療后3～7d行常規(guī)小梁切除術(shù)。

表4 兩組患者手術(shù)并發(fā)癥比較 眼(%)

注：試驗組:行玻璃體腔注射雷珠單抗治療后3～7d行EX-PRESS青光眼引流物植入術(shù);對照組:行玻璃體腔注射雷珠單抗藥物治療后3～7d行常規(guī)小梁切除術(shù)。

表5 兩組患者手術(shù)成功率比較 眼(%)

注：試驗組:行玻璃體腔注射雷珠單抗治療后3～7d行EX-PRESS青光眼引流物植入術(shù);對照組:行玻璃體腔注射雷珠單抗藥物治療后3～7d行常規(guī)小梁切除術(shù)。

最新的研究表明，雷珠單抗可選擇性地結(jié)合VEGF受體，抑制血管內(nèi)皮細胞增殖，從而阻斷新生血管形成[6-7]。Luke等[8]研究發(fā)現(xiàn)眼內(nèi)注射雷珠單抗藥物可以有效抑制虹膜表面新生血管形成，防止纖維血管膜收縮所造成的前房角粘連。本研究表明，術(shù)前患者行玻璃體腔雷珠單抗治療后3～7d，虹膜及房角新生血管消退，為青光眼手術(shù)提供了安全條件。Elmekawey等[9]研究結(jié)果表明小梁切除術(shù)前行玻璃體腔注射雷珠單抗治療可提高NVG的遠期手術(shù)療效，條件成功率為40%，而完全成功率為53%，手術(shù)成功率明顯升高?？梢姴Ａw腔注射雷珠單抗是提高NVG手術(shù)療效的重要輔助治療手段。本次研究顯示，術(shù)后6mo試驗組和對照組的手術(shù)成功率分別為83%和60%，而隨訪1a后手術(shù)成功率分別為80%和53%?？梢婋S著時間推移手術(shù)成功率下降。推測原因可能與原發(fā)病再次導致視網(wǎng)膜缺血缺氧，刺激VEGF水平增高，激發(fā)新生血管活躍有關(guān)。

眾所周知，常規(guī)小梁切除術(shù)的并發(fā)癥有術(shù)中前房消失、前房出血、爆發(fā)性脈絡(luò)膜出血，術(shù)后前房炎癥反應(yīng)重、淺前房、低眼壓、脈絡(luò)膜脫離，特別是對于只有中心視力的絕對期青光眼患者，由于術(shù)中眼壓突然降低，極易引起視力損失[6，10]。而EX-PRESS引流器植入術(shù)避免了常規(guī)小梁切除術(shù)的術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥。本研究術(shù)后隨訪1a的結(jié)果顯示，兩種手術(shù)比較EX-PRESS引流器具有以下明顯的優(yōu)勢：(1)眼壓控制上試驗組明顯優(yōu)于對照組。術(shù)后3mo兩組患者的降壓效果相當，但隨著時間推移，對照組的眼壓明顯復升，平均可達28.90±4.33mmHg，而試驗組眼壓可控制在正常范圍?？紤]可能與EX-PRESS引流器為金屬材質(zhì)，在鞏膜瓣下連接前房與鞏膜下腔，以裝置的流體動力學結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，精準控制引流量，從而有效保證眼壓處于正常范圍內(nèi)[11-12]，反觀小梁切除由于不能精準控制流量，加之濾過道瘢痕化常使眼壓失去控制。Sarkisian[13]指出在降眼壓效果方面，EX-PRESS引流物植入術(shù)與傳統(tǒng)的小梁切除術(shù)無明顯差異，但其長期引流效果更佳，遠期手術(shù)成功率較高。Marzette等[14]的研究提示在青光眼患者中采用EX-PRESS引流器較小梁切除術(shù)的降眼壓幅度更大，術(shù)后發(fā)生低眼壓風險顯著降低，隨訪1a，試驗組眼壓保持在18.52±4.03mmHg，然而對照組平均眼壓復升為28.90±4.33mmHg。Moisseiev等[15]研究認為還與其手術(shù)過程簡單，前房操作少，濾過道不易瘢痕化有關(guān)。(2)試驗組的BCVA要明顯優(yōu)于對照組?？紤]與試驗組術(shù)中前房操作極少，不觸碰及切除虹膜，術(shù)后前房的炎癥極輕，術(shù)后早期視力恢復，試驗組術(shù)后6mo BCVA達到0.3以上者9眼，而對照組為1眼。Wagschal等[16]發(fā)現(xiàn)EX-PRESS青光眼引流器植入術(shù)后視敏度與術(shù)前對比沒有明顯下降的趨勢，但行小梁切除術(shù)后患者視敏度比基礎(chǔ)線明顯下降。(3)本研究術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率結(jié)果表明低眼壓兩組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，淺前房、前房出血、炎癥反應(yīng)、脈絡(luò)膜脫離等并發(fā)癥的發(fā)生率無差異。既往研究認為EX-PRESS青光眼引流器植入術(shù)與小梁切除術(shù)的并發(fā)癥種類基本類似[17-20]，與小梁切除術(shù)發(fā)生的前房積血并發(fā)癥相比，EX-PRESS青光眼引流器植入術(shù)后發(fā)生前房積血的病例數(shù)極少[15]，本次研究發(fā)現(xiàn)試驗組僅出現(xiàn)2眼前房出血，試驗組術(shù)中前房操作極少，手術(shù)時間短，手術(shù)過程中很好的維持前房的穩(wěn)定狀態(tài)，不牽拉刺激破壞虹膜，抗VEGF藥物的應(yīng)用使虹膜新生血管減少，也進一步降低前房出血的發(fā)生。同時感染及脈絡(luò)膜脫離的風險也降低[18]。低眼壓發(fā)生的概率極低[14, 20]，本研究中試驗組未發(fā)現(xiàn)低眼壓病例，而對照組有6眼出現(xiàn)低眼壓，EX-PRESS青光眼引流器內(nèi)徑恒定(50～200μm)，可很好的控制流出量[17]；再者與小梁切除術(shù)相比，EX-PRESS青光眼引流器有更好的鞏膜瓣的封閉效果，對于術(shù)后眼內(nèi)壓變異性有更大的預測性[21]。由于眼內(nèi)壓穩(wěn)定，脈絡(luò)膜脫離的發(fā)生率也顯著降低。(4)在手術(shù)成功率方面，Montolio等[19]研究發(fā)現(xiàn)EX-PRESS青光眼引流器植入術(shù)成功概率為81.8%，小梁切除術(shù)成功概率則為47.5%(P=0.002)。EX-PRESS青光眼引流器植入術(shù)成功概率明顯較高與本次研究結(jié)果相一致，因EX-PRESS引流器精準的設(shè)計，根據(jù)不同內(nèi)徑限制房水的外流量，使術(shù)后的目標眼壓在可控范圍之內(nèi)，從而保證手術(shù)的成功率[18-22]。NVG治療中管理原發(fā)病是極其重要的，原發(fā)病控制不佳導致房角新生血管化使眼壓復升，手術(shù)亦失敗[23]。對EX-PRESS引流器植入治療NVG的長期療效還需要擴大樣本量長期隨訪研究。

綜上所述，EX-PRESS引流器聯(lián)合雷珠單抗治療可有效且穩(wěn)定的降低NVG患者的眼壓，手術(shù)并發(fā)癥少，安全可靠。