基于數(shù)據(jù)挖掘的慢性原發(fā)免疫性血小板減少癥用藥規(guī)律分析?

楊 冉，林 琳，姚 浩，季建敏，章亞成，沈 群

(江蘇省中醫(yī)院，南京 210029)

原發(fā)免疫性血小板減少癥(primary immune thrombocytopenia，ITP)是臨床最常見的出血性疾病，年發(fā)病率約為5～10/10萬[1]。一線治療為腎上腺糖皮質(zhì)激素(以下簡稱激素)，但部分成人患者因激素?zé)o效或撤減困難病情反復(fù)，繼而演化為慢性ITP(chronic ITP，cITP)。近年來，中醫(yī)藥在cITP治療上顯示出良好療效和獨特優(yōu)勢，但因用藥繁雜、處方眾多有效治法難以臨床推廣。本研究收集整理近20年中醫(yī)藥治療cITP的臨床研究型文獻(xiàn)，采用數(shù)據(jù)挖掘方法，以分析和總結(jié)cITP用藥特點和組方規(guī)律，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源

檢索中國知網(wǎng)、維普和萬方數(shù)據(jù)庫，收集整理發(fā)表于2000年1月至2020年1月間，以“中藥”“中醫(yī)”“紫癜”“血小板減少”“ITP/cITP”為關(guān)鍵詞的相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：中醫(yī)藥治療成人cITP的臨床研究型文獻(xiàn)；治療處方藥味明確、劑量和療程合理；采用公認(rèn)的療效評價標(biāo)準(zhǔn)，治療效果較好。排除標(biāo)準(zhǔn)：已制成中成藥或膏方、丸劑的處方；重復(fù)處方僅錄入1次；個案報道和綜述類文獻(xiàn)。

1.3 藥名規(guī)范化

納入中藥的性味、歸經(jīng)和主治統(tǒng)一參照《中華人民共和國藥典》(2015年版)[3]，并統(tǒng)一處方中藥名稱，如“玄胡”“元胡索”統(tǒng)稱為“延胡索”，“仙靈脾”“三角蓮”統(tǒng)稱“淫羊藿”，“生軍”“川軍”統(tǒng)稱為“大黃”等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用變量形式對單味中藥及其性味、歸經(jīng)和主治進(jìn)行描述，如處方不包含此味藥錄“0”，包含此味藥錄“1”，建立“cITP中藥數(shù)據(jù)庫”，以此為基礎(chǔ)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘。設(shè)定高頻中藥需出現(xiàn)頻率≥15%；基于Apriori算法，采用SPSS Modeler 14.1進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)定有效規(guī)則為“最大前項數(shù)1，最低規(guī)則支持度10，最小規(guī)則置信度80%，提升度≥1”；應(yīng)用SPSS 21.0中R型聚類，將數(shù)據(jù)庫中高頻出現(xiàn)的中藥按離差平方和法，以平方歐氏距離為度量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分層聚類，導(dǎo)出聚類結(jié)果用樹狀圖描述。

2 結(jié)果

按前述標(biāo)準(zhǔn)初步檢索出文獻(xiàn)389篇，排除重復(fù)處方類16篇，制成膏方、丸劑及中成藥類23篇，兒童cITP 類39篇，藥味組成不完整類56篇，非臨床研究、個案報道和綜述類160篇。最終納入中醫(yī)藥治療成人ITP的臨床研究文獻(xiàn)95篇，提取處方98首，涉及中藥165味，出現(xiàn)總頻次為1218次。

2.1 中藥性味歸經(jīng)

表1、2示，性味歸經(jīng)方面，以性寒(376次)、味甘(692次)、入肝經(jīng)(674次)的中藥出現(xiàn)頻次最高，性熱(10次)、味咸(57次)、入三焦經(jīng)(7次)的中藥出現(xiàn)頻次最低。

表1 cITP治療中藥性味分布

表2 cITP治療中藥歸經(jīng)分布

2.2 高頻藥物

表3示，本研究設(shè)出現(xiàn)頻率≥15%的中藥為高頻中藥(頻率=頻次/總處方數(shù)×100%)，共篩選出26味，排序前五位的為黃芪、生地黃、當(dāng)歸、仙鶴草和牡丹皮。

表3 治療cITP的高頻中藥

2.3 高頻藥物有效關(guān)聯(lián)規(guī)則

表4圖1示，高頻中藥間配伍規(guī)律用網(wǎng)絡(luò)圖展示和關(guān)聯(lián)度分析。網(wǎng)絡(luò)圖將密切關(guān)聯(lián)的高頻中藥進(jìn)行線段連接，2味藥物間線條越粗代表其關(guān)聯(lián)程度越緊密，臨證中組合應(yīng)用的可能性越大。黃芪、生地黃和當(dāng)歸與其他高頻藥物的關(guān)聯(lián)均較為緊密，且用藥頻率最高，提示此3味為cITP的核心治療藥物。以圖1為基礎(chǔ)，進(jìn)行Apriori算法的高頻藥物間組合，設(shè)有效規(guī)則為“最大前項數(shù)1，最小規(guī)則支持度10，最低規(guī)則置信度80%，提升度≥1”，最終得出13個關(guān)聯(lián)規(guī)則，即治療cITP的常用藥對。

表4 高頻中藥有效關(guān)聯(lián)規(guī)則

圖1 高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

2.4 高頻藥物聚類分析

圖2示，選擇SPSS21.0中R型聚類導(dǎo)出樹狀圖。結(jié)合實際，將配伍關(guān)系密切的藥物聚為4組類方，即治療cITP的基礎(chǔ)方用以臨證加減。左歸飲類方如熟地黃、山藥、山茱萸、白芍、枸杞子、炙甘草、黨參、補骨脂、阿膠，二至丸類方如女貞子、墨旱蓮、仙鶴草、茯苓，當(dāng)歸補血湯類方如黃芪、當(dāng)歸、白術(shù)，犀角地黃湯類方如水牛角、生地黃、赤芍、牡丹皮、丹參、紫草、三七、茜草、雞血藤、甘草。

圖2 高頻中藥聚類分析樹狀圖

3 討論

ITP是一種以血小板減少為特征的獲得性自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為出血，約占出血性疾病總數(shù)的1/3[1]。雖然ITP是一種良性疾病，發(fā)生惡性出血的可能性極低，但約70%～80%的成人患者易遷延反復(fù)，病程超過12個月，即演化為cITP[4]，治療相對棘手。ITP屬于中醫(yī)學(xué)“血證”范疇，早在《內(nèi)經(jīng)》時期即對其有所認(rèn)識，并隨實踐發(fā)展不斷深化。

中醫(yī)藥治療ITP具有減少出血風(fēng)險、輔助激素撤減、減少復(fù)發(fā)和延長持續(xù)反應(yīng)率等多重優(yōu)勢，

但因中醫(yī)專家用藥不一、處方各異，其寶貴經(jīng)驗難以推廣于臨床。數(shù)據(jù)挖掘為解決此類問題提供了良好的技術(shù)支持[5]，可發(fā)掘出眾多處方中的共性，為探尋ITP病機(jī)本質(zhì)、治療原則和臨床遣方用藥提供依據(jù)。

綜合分析所用藥物的性味歸經(jīng)特點和功效分布，可大致推測出疾病的治療方向和原則。本研究發(fā)現(xiàn)(表1～2)，治療cITP的中藥性味總體偏甘寒、入肝經(jīng)，味甘“能補、能和”用以補益和中；“療熱以寒藥”[6]，性寒可清虛熱、實熱；肝主藏血，藏有約束、固攝之意，且為凝血之本，失其職則易出血。加之慢性患者病情遷延傷正，常用激素純陽大熱之品，更易耗氣傷陰，久之氣虛不攝，血溢脈外，陰虛火旺，迫血妄行而出血。對表3中高頻藥物進(jìn)行分類，可分為補氣類(黃芪、山藥、白術(shù)、黨參、甘草)、補血類(藥為當(dāng)歸、白芍、熟地黃、阿膠)、補陰類(墨旱蓮、女貞子、枸杞子)、補陽類(藥為補骨脂)、止血類(仙鶴草、三七、茜草)、涼血類(生地黃、牡丹皮、赤芍、水牛角、紫草)和活血類(丹參、雞血藤)。通觀本病用藥益氣養(yǎng)陰以扶正，涼血、活血、止血以祛邪，從肝論治，“用藥不宜剛而宜柔，不宜伐而宜和”[7]，“肝為剛臟，非柔潤不能調(diào)和。[8]”諸藥共用，和為總則，可將本病治則歸納為益氣養(yǎng)陰、和血柔肝。

高頻藥物(表3)及關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖(圖1)發(fā)現(xiàn)，黃芪、生地黃和當(dāng)歸是治療cITP的核心藥物，三藥在處方中出現(xiàn)頻率最高，與其他藥物的關(guān)聯(lián)性也最強(qiáng)。正如張介賓所言：“凡治血證，須知其要。而血動之由，惟火惟氣耳。[9]”血證發(fā)病因素不離虛、熱、瘀，黃芪主“治氣”，生地黃主“治火”，當(dāng)歸主“治血”，具體應(yīng)用時可隨病情偏頗靈活配對。如氣實配以清熱疏肝，氣虛配以益氣健脾，實火配以清火瀉熱，虛火配以滋陰除熱，根據(jù)止血需要，合用涼血、收斂、化瘀之品。關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘出常用藥對13組，亦為“治氣、治火、治血”間的配伍組合，如補氣藥對(黃芪-白術(shù)、黃芪-炙甘草、黃芪-黨參、白術(shù)-炙甘草)適用于氣虛明顯而不能攝血者，補氣活血藥對(黃芪-三七、黃芪-雞血藤)適用于氣虛不能行血而致血瘀者，氣血同補藥對(黃芪-當(dāng)歸、當(dāng)歸-黨參、當(dāng)歸-炙甘草)適用于氣隨血脫、氣血俱虛者，補氣壯陽藥對(黃芪-補骨脂)適用于陽虛氣弱者；涼血清熱藥對(生地黃-水牛角、生地黃-三七、生地黃-赤芍)適用于火熱熏灼蒸騰、迫血妄行者。

根據(jù)樹狀圖(圖2)，可將高頻藥物聚類為4首基本處方，臨證時根據(jù)實際加減：一是左歸飲類方：山茱萸養(yǎng)肝滋腎，熟地滋腎填陰，枸杞補腎益精，山藥補脾益陰，本方純補，滋陰填精，輔以補骨脂、黨參、炙甘草等補氣壯陽之品，陽中求陰，適用于病勢和緩、出血色淺、量較少者，主要表現(xiàn)為真陰不足；二是二至丸類方：女貞子甘苦性平、滋陰生津，墨旱蓮涼血止血、補肝腎陰，二者相須為用，益上榮下，輔以茯苓、仙鶴草補而不滯，適用于頭暈?zāi)垦?、口苦口干、失眠多夢者；三是?dāng)歸補血湯類方：當(dāng)歸味厚補血為血分要藥，黃芪味甘補氣為氣分要藥，添白術(shù)增益氣之功，以求氣旺血充、氣行血行，此類適用于血虛氣弱、平素亦見聲懶氣虛、勞倦乏力者；四是犀角地黃湯類方：水牛角清心涼血，生地黃滋陰生津，赤芍、丹皮性苦微寒，清熱涼血，再添紫草、茜草、雞血藤、丹參、三七等活血散瘀之品，清熱則血寧，散血則瘀去，合葉天士所言“入血就恐耗血動血，直須涼血散血”[10]，適用于急性起病、出血量多、斑色紫黑、目赤煩躁、舌紫絳者。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)cITP基本治則為“益氣養(yǎng)陰、和血柔肝”，核心用藥為黃芪、生地黃和當(dāng)歸，藥對配伍遵循“治氣、治火、治血”原則，方以左歸飲、二至丸、當(dāng)歸補血湯或犀角地黃湯為基礎(chǔ)進(jìn)行化裁。本研究為cITP合理用藥提供了客觀依據(jù)，但限于技術(shù)方法的局限性，臨證時應(yīng)結(jié)合實際靈活運用。如本課題組治療cITP偏重于“治氣、治火”，基于益氣養(yǎng)陰法所擬經(jīng)驗方應(yīng)用多年[11-12]，8周總有效率達(dá)61.8%，總激素撤減率86.4%[13]。方以黃芪、生地黃為君，清熱涼血抑制體液免疫亢進(jìn)，益氣扶正調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群失衡[14]，旨在糾正免疫紊亂，恢復(fù)陰陽平衡，雖未用補血圣藥之“當(dāng)歸”，也能達(dá)到“治血”目的。