老年人按體質(zhì)量給藥羅庫(kù)溴銨ED95測(cè)定及藥效學(xué)研究

張新建 王暉玥 黃穗葵 梁嘉敏 胡順晴

文獻(xiàn)報(bào)道羅庫(kù)溴銨（rocuronium，ROC）藥效學(xué)個(gè)體差異較大，影響因素主要有種族、生長(zhǎng)發(fā)育階段、肥胖、性別、妊娠、心臟的功能狀態(tài)等［1-5］。臨床上麻醉醫(yī)生應(yīng)用ROC 依然參照體質(zhì)量給藥，成年人羅庫(kù)溴銨按照體質(zhì)量給藥的95%的有效劑量（95% effective dose，ED95）為0.3 mg/kg，而對(duì)于66歲以上的老年人，其誘導(dǎo)劑量依然按照普通成年人（2×ED95）0.6 mg/kg 是否合適以及老年人應(yīng)用ROC 的起效時(shí)間和臨床作用時(shí)間是否與成年人有差別的文獻(xiàn)較少。為了老年人能夠更加科學(xué)、安全、合理地應(yīng)用ROC，本研究擬對(duì)66～80 歲的老年人，采用單次劑量法測(cè)算出按照體質(zhì)量給藥的95%的有效劑量（ED95），并按2×ED95誘導(dǎo)劑量給藥觀察其藥效學(xué)參數(shù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究經(jīng)患者及家屬同意和廣州中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，擇期全身麻醉老年患者130例（男67例、女63例），年齡66～80 歲，平均年齡（72.1 ± 4.3）歲，ASAⅠ～Ⅲ級(jí)，排除應(yīng)用影響神經(jīng)肌節(jié)頭傳導(dǎo)和肌肉收縮功能藥物的患者。

1.2 分組研究分為兩部分，第一部分選擇100例老年患者，采用單次劑量法按體質(zhì)量計(jì)算ROC（華北制藥股份有限公司，批號(hào)FPV1806001）ED95數(shù)值。根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，按照劑量不同隨機(jī)分為5組：M1 組（每kg 體質(zhì)量100 μg，100 μg/kg）、M2 組（140 μg/kg）、M3 組（180 μg/kg）、M4 組（220 μg/kg）、M5 組（260 μg/kg），每組20例。第二部分30例患者（C 組）觀察2×ED95（新計(jì)算的按照體質(zhì)量給藥劑量）誘導(dǎo)劑量的藥效學(xué)參數(shù)。

1.3 麻醉與監(jiān)測(cè)術(shù)前禁食6～8 h，禁飲4 h，入手術(shù)室后開(kāi)放上肢貴要靜脈作為給藥途徑，常規(guī)監(jiān)測(cè)ECG、BP、SpO2、BIS、ETCO2。麻醉誘導(dǎo)咪達(dá)唑侖、舒芬太尼，靶控輸注丙泊酚，使BIS 值維持于50～65。按不同分組且根據(jù)體質(zhì)量給予單次劑量ROC。神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)監(jiān)測(cè)采用VERYARK-TOF（廠家：威力方舟，參數(shù)設(shè)置：超強(qiáng)電流45～60 mA、頻率為1.0 Hz、持續(xù)時(shí)間0.2 ms、增益值自動(dòng)獲?。涗浧鹦r(shí)間（給藥結(jié)束至SS 降到最低值且重復(fù)3 次的時(shí)間）及SS 最大抑制效應(yīng)（定標(biāo)值與注射肌松藥后最低值之差），測(cè)定結(jié)束后追加ROC 完成氣管插管。

1.4 ROC ED95的計(jì)算ROC的單次劑量（N）轉(zhuǎn)換為對(duì)數(shù)劑量以X 表示，SS 抑制百分率轉(zhuǎn)化為概率單位以Y 表示，用直線回歸方法建立量-效曲線方程。根據(jù)抑制百分率為95%對(duì)應(yīng)的概率單位Y=6.6449，代入方程求得對(duì)應(yīng)的對(duì)數(shù)劑量X，即X=log10N，N 即ROC 的ED95測(cè)量值。

1.5 按照體質(zhì)量2×ED95全麻誘導(dǎo)的藥效學(xué)觀察C 組30例患者按體質(zhì)量2 倍ED95ROC 誘導(dǎo)給藥，觀察ROC 藥效學(xué)參數(shù)，包括：起效時(shí)間、最大抑制程度、最大效應(yīng)持續(xù)時(shí)間（SS 降為零到再次出現(xiàn)的時(shí)間段）、臨床作用時(shí)間（SS 降為零到恢復(fù)至25%的時(shí)間段）、恢復(fù)指數(shù)（SS 從25%恢復(fù)至75%的時(shí)間）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法用SPSS 17.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，各組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料5 組患者性別、年齡、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 各劑量組患者一般情況的比較Tab.1 Comparison of general conditions of patients in different dose groups ±s

表1 各劑量組患者一般情況的比較Tab.1 Comparison of general conditions of patients in different dose groups ±s

注：組間比較，P＞0.05

組別M1 組M2 組M3 組M4 組M5 組C 組例數(shù)20 20 20 20 20 30性別（男/女）12/8 11/9 11/9 9/11 10/10 14/16年齡（歲）74.3±6.7 73.5±6.2 72.9±6.7 73.1±7.9 74.0±7.0 73.3±7.6身高（cm）157±19 158±16 156±19 157±18 156±18 157±17體質(zhì)量（kg）53.9±12.7 54.1±11.3 55.0±13.7 53.9±12.4 56.0±13.8 56.6±12.7體質(zhì)量指數(shù)（kg/m2）20.5±4.2 21.0±2.9 20.9±3.3 19.9±3.8 21.2±3.1 21.5±3.5

2.2 SS抑制均值5組患者SS最大抑制的百分率、概率單位比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見(jiàn)表2。

2.3 ROC的劑量反應(yīng)回歸方程ROC的劑量反應(yīng)回歸方程：Y=-6.984＋5.502X（r2=0.958，n=100，F(xiàn)=0.004），由回歸方程計(jì)算出ROC 按體質(zhì)量給藥的ED95為274 μg/kg，見(jiàn)圖1。

表2 5 個(gè)劑量組肌松監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的比較Tab.2 Comparison of muscle relaxant monitoring data in five dose groups±s

表2 5 個(gè)劑量組肌松監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的比較Tab.2 Comparison of muscle relaxant monitoring data in five dose groups±s

注：與M1 組間比較，*P＜0.05

組別M1 組M2 組M3 組M4 組M5 組劑量（μg/kg）100 140 180 220 260對(duì)數(shù)劑量log（μg/kg）2.00 2.15 2.26 2.34 2.41 SS 抑制均值（%）20±11 36±14*52±16*76±19*93±13*概率單位4.16±0.4 4.64±0.5*5.51±0.6*5.70±0.7*6.47±0.4*

圖1 66～80 歲老年患者羅庫(kù)溴銨劑量反應(yīng)曲線Fig.1 Rocuronium bromide dose-response curve in elderly patients aged 66 to 80

2.4 2×ED95全麻誘導(dǎo)插管后藥效學(xué)參數(shù)的觀察2×ED95全麻誘導(dǎo)插管后藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)的觀察結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 2×ED95單次劑量ROC 誘導(dǎo)插管患者的藥效動(dòng)力學(xué)Tab.3 Pharmacodynamics of 2×ED95 single-dose ROCinduced intubation patients±s

表3 2×ED95單次劑量ROC 誘導(dǎo)插管患者的藥效動(dòng)力學(xué)Tab.3 Pharmacodynamics of 2×ED95 single-dose ROCinduced intubation patients±s

藥效動(dòng)力學(xué)起效時(shí)間（s）最大抑制程度最大效能持續(xù)時(shí)間（min）臨床作用時(shí)間（min）恢復(fù)指數(shù)（min）C 組88±26 100%29.5±7.7 44.3±7.6 18.8±4.3

3 討論

ROC 是中短效肌松藥，目前對(duì)于中、短效肌松藥采用單次劑量法建立其量-效關(guān)系，從而可精確地計(jì)算出藥物的ED95［6-8］，本研究根據(jù)以上文獻(xiàn)，采用單次劑量法且每個(gè)劑量均小于研究結(jié)果的1 倍ED95（274 μg/kg）的5 個(gè)劑量組，最大限度減少了研究誤差；6 組患者一般情況的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明分組均衡且具有可比性；用于測(cè)定ROC ED95的5 組患者SS 最大抑制百分率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且隨劑量增加而增大，說(shuō)明5個(gè)劑量組設(shè)置劑量比較合適。將ROC 5個(gè)劑量組按照方法中的描述建立ROC 的劑量反應(yīng)：Y =-6.984＋5.502X?？捎?jì)算出年齡66～80 歲老年患者按體質(zhì)量給藥ROC的ED95為274 μg/kg?；貧w方程r2=0.958，說(shuō)明建立的ROC 量-效曲線可準(zhǔn)確反映其阻滯效能與劑量之間的關(guān)系。老年患者ROC 的ED95為274 μg/kg，與年輕患者ED950.3 mg/kg 非常接近，因此本研究認(rèn)為，老年與年輕成年患者相比，ROC 的藥物敏感性并無(wú)明顯改變。

VARRIQUE 等［9］對(duì)擇期手術(shù)的年輕成人（20～50 歲）和老年患者（65～85 歲）應(yīng)用ROC 藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)進(jìn)行了對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，由于年齡相關(guān)的腎功能減退，老年患者與年輕成人患者相比，藥物曲線下面積與劑量的比值增加而血漿總清除率減少，達(dá)到50%最大神經(jīng)肌肉阻滯（EC50）所需的濃度對(duì)于年輕成人（338.8 ng/mL）和老年患者（462.7 ng/mL）相似。ROC 在老年人群中的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性的差異是由于藥物處置的變化而不是對(duì)藥物敏感性的改變。本研究采用單次劑量法測(cè)量的ROC 的ED95，排除了老年患者的代謝因素，所以研究結(jié)果與VARRIQUE 等［9］基本一致。老年患者應(yīng)用ROC 與年輕患者相比，神經(jīng)肌節(jié)頭敏感性不變，藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性改變是由于年齡相關(guān)的器官功能減退所致也得到了其他文獻(xiàn)的支持［1，10-14］。

本研究第二部分對(duì)老年患者按照體質(zhì)量給藥的藥效學(xué)進(jìn)行了觀察，發(fā)現(xiàn)老年患者548 μg/kg（2×ED95）靜脈注射起效時(shí)間均數(shù)為88 s，這與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)［15-18］報(bào)導(dǎo)的平均86 s 非常接近，說(shuō)明老年人2×ED95誘導(dǎo)劑量起效時(shí)間和年輕患者基本相同，進(jìn)一步說(shuō)明老年患者對(duì)肌松藥ROC 的敏感性和年輕人相似。2×ED95最大抑制程度均為100%，說(shuō)明此誘導(dǎo)劑量合適且能滿足氣管插管條件和臨床外科手術(shù)肌松要求［19］。最大效能持續(xù)時(shí)間（29.5 ±7.7）min 和臨床作用時(shí)間（44.3± 7.6）min 與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)年輕患者相比均延長(zhǎng)約10 min 甚至更長(zhǎng)，這也與文獻(xiàn)報(bào)道相吻合［8-9，20］；自然恢復(fù)狀態(tài)下老年患者ROC 恢復(fù)指數(shù)（18.8 ± 4.3）min 也與年輕成年患者相近［21-22］。進(jìn)一步證實(shí)老年患者本身器官功能減退使ROC 代謝時(shí)間延長(zhǎng)，從而導(dǎo)致最大效能持續(xù)時(shí)間和臨床作用時(shí)間延長(zhǎng)。

總之，采用單次劑量法測(cè)得老年人ROC 按體質(zhì)量給藥的ED95為274 μg/kg；按體質(zhì)量2×ED95誘導(dǎo)劑量進(jìn)行誘導(dǎo)的老年患者藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)除最大效能持續(xù)時(shí)間、臨床作用時(shí)間明顯延長(zhǎng)外，其他與年輕成年患者基本一致。