不同降壓方案治療高血壓人群的視網(wǎng)膜光學(xué)相干斷層掃描血管成像特征

彭慶晟 吳櫻 黃漫清 鐘娉婷 李聰，4 吳喬偉，5 劉寶怡，5余洪華 楊小紅

原發(fā)性高血壓是近年來(lái)全球患病率最高的慢性代謝性疾病之一［1］。高血壓性視網(wǎng)膜病變是常見(jiàn)的高血壓靶器官損傷（hypertension mediated organ damage，HMOD），指南建議II/III 級(jí)高血壓患者均接受眼底檢查以早期預(yù)防HMOD［2］。既往研究在評(píng)估高血壓聯(lián)合治療時(shí)，只能通過(guò)不良事件發(fā)生情況（major adverse cardiovascular events，MACE）及血肌酐等指標(biāo)間接地觀(guān)察［3］。近年來(lái)，眼部光學(xué)相干斷層掃描血管成像技術(shù)（optical coherence tomographic angiography，OCTA）使眼科醫(yī)生輔助心腦血管疾病診治成為可能，OCTA 通過(guò)追蹤血液流動(dòng)信號(hào)，較全面的反映了視網(wǎng)膜各血管層次、各區(qū)域的血流灌注情況［4］。多篇研究表明，高血壓患者的視網(wǎng)膜血流密度較正常人更低［5-6］，并在OCTA 上觀(guān)察到視網(wǎng)膜毛細(xì)血管萎縮［7］及脈絡(luò)膜低灌注區(qū)［8］。因此，OCTA 是高血壓人群外周血管變化的良好的直接觀(guān)測(cè)方法，但目前仍無(wú)使用OCTA 來(lái)評(píng)價(jià)高血壓治療效果并進(jìn)行HMOD 管理的先例。本研究首次利用OCTA 技術(shù)展示并對(duì)比了高血壓患者接受不同降壓方案治療后的外周微血管狀態(tài)，就各方案的治療效果做出量化評(píng)估。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究為橫斷面研究。選取2019年1月至2019年9月在廣東省心血管疾病研究所就診的76例原發(fā)性高血壓患者的150 只健康眼，據(jù)降壓藥物使用情況，分為標(biāo)準(zhǔn)劑量血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blocker，ARB）治療組、標(biāo)準(zhǔn)劑量鈣離子通道阻滯劑（calcium channel blocker，CCB）治療組及小劑量ARB 聯(lián)合CCB 治療組。其中ARB 組20例40 眼，CCB 組34例67 眼，聯(lián)合治療組22例43 眼，1例CCB 組患者左眼及1 位聯(lián)合治療組患者的右眼因行白內(nèi)障手術(shù)未納入統(tǒng)計(jì)。3組患者的年齡、性別及高血壓病程，歷史最高血壓及過(guò)去6個(gè)月內(nèi)自測(cè)血壓范圍等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。研究收集患者資料前均簽署紙質(zhì)知情同意書(shū)，在廣東省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)監(jiān)督下開(kāi)展（倫理編號(hào)：2019355H）。

表1 3 組高血壓患者基線(xiàn)水平的臨床特征Tab.1 Baseline clinical characteristics of hypertensive patients among the 3 groups ±s，M（P25，P75）

表1 3 組高血壓患者基線(xiàn)水平的臨床特征Tab.1 Baseline clinical characteristics of hypertensive patients among the 3 groups ±s，M（P25，P75）

注：HBPM=自測(cè)血壓范圍；BCVA=最佳矯正視力；logMAR=對(duì)數(shù)視力

P 值眼數(shù)（只）性別［女（%）］年齡（歲）病程（年）最高血壓（mmHg）HBPM（mmHg）收縮壓舒張壓BCVA（logMAR）ARB 組（n=20）40 65 61（54 ～65）4（1 ～9）160（145 ～175）CCB 組（n=34）67 52 58（44 ～64）5（1 ～8）165（145 ～180）＜140＜90 0.02±0.05 ARB+CCB 組（n=22）43 50 56（44 ～62）5（1 ～7）165（150 ～175）0.341 0.106 0.353 0.284＜140＜90 0.01±0.07＜140＜90-0.01±0.09--0.781

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)滿(mǎn)足下列各項(xiàng)者：（1）符合2017年《中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)關(guān)于我國(guó)高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)及降壓目標(biāo)科學(xué)聲明》原發(fā)性高血壓診斷；（2）年齡≤75 歲；（3）規(guī)范藥物治療6 個(gè)月以上；（4）日常規(guī)律進(jìn)行家庭血壓監(jiān)測(cè)（home blood pressure monitoring，HBPM）；（5）晶狀體混濁程度不影響視功能（LOCS 等 級(jí)＜C3N4P1）［9］；（6）等 效 球 鏡≤|±3.00 DS|；（7）最佳矯正視力（Best Corrected Visual Acuity，BCVA）≥0.8；（8）眼內(nèi)壓在10 ～21 mmHg 范圍內(nèi)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)符合任一項(xiàng)即排除：（1）患角結(jié)膜病變、青光眼、葡萄膜炎、視網(wǎng)膜遺傳性疾病、視網(wǎng)膜脫離等眼部疾??；（2）患糖尿?。ㄌ悄虿∏捌冢⒐谛牟?、偏頭痛、腦血管病、頸椎病、自身免疫病、血液系統(tǒng)疾病等其他系統(tǒng)疾?。唬?）有高血壓其他系統(tǒng)并發(fā)癥或靶器官損傷；（4）近期激素類(lèi)藥物、抗腫瘤藥物、精神類(lèi)及鎮(zhèn)痛類(lèi)等特殊藥物史；（5）6 個(gè)月內(nèi)更換降壓藥物。通過(guò)眼底照相排除診斷2 級(jí)以上高血壓視網(wǎng)膜病變的患者。

1.3 治療方案所有患者均接受降壓治療，入組前6 個(gè)月無(wú)更換藥物或增減劑量，期間不服用其他血管活性藥物。ARB 組均接受說(shuō)明書(shū)標(biāo)準(zhǔn)劑量ARB 類(lèi)藥物，包括厄貝沙坦片（150 mg/次，1 次/d，Sanofi Winthrop Industries，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171089）、坎地沙坦片（8 mg/次，1 次/d，重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030771）及替米沙坦片（80 mg/次，1 次/d，Boehringer Ingelheim International GmbH，國(guó)藥字號(hào)J20180016）；CCB組均接受說(shuō)明書(shū)標(biāo)準(zhǔn)劑量治療，包括苯磺酸氨氯地平片（10 mg/次，1 次/d，輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093660）、包括苯磺酸氨氯地平片（10 mg/次，1 次/d，華潤(rùn)塞科制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010700）、苯磺酸左旋氨氯地平片（5 mg/次，1 次/d，施慧達(dá)藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19991083）及硝苯地平控釋片（60 mg/次，1 次/d，Bayer Pharma AG，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130334）；ARB 和CCB 聯(lián)合治療組患者均接受說(shuō)明書(shū)小劑量?jī)深?lèi)藥物或聯(lián)合制劑，包括倍博特（5 mg 氨氯地平，80 mg 纈沙坦/次，1 次/d，Novartis Pharma Schweiz AG.Switzerland，國(guó)藥準(zhǔn)字J2015 0135）、苯磺酸氨氯地平片（5 mg/次，1 次/d，輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093660）、硝苯地平控釋片（30 mg/次，1 次/d，Bayer Pharma AG，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130334）及厄貝沙坦片（75 mg/次，1 次/d，Sanofi Winthrop Industries，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171089）。

1.4 眼部檢查每位患者依次接受電腦驗(yàn)光儀（HRK-7000A Auto Ref；HUVITZ，Inc，Anyang-si，South Korea）、氣動(dòng)眼壓計(jì)（TX-20 Full Auto；Canon，Inc，Tokyo，Japan）、5 m 標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表（換算為logarithm of the minimum angle of resolution，log-MAR 視力以量化統(tǒng)計(jì)）、裂隙燈及眼底照相檢查（TRC.NW8 camera：Nikon D7500；Topcon）。

1.5 OCTA圖像及處理每位患者行6 mm×6 mm黃斑HD 模式及4.5 mm×4.5 mm 視乳頭區(qū)HD 模式OCTA 檢查（RTVue-XR Avanti；Optovue，F(xiàn)remont，CA，USA），使用Angiovue（Version 2.0，Optovue，F(xiàn)remont，CA，USA）軟件量化取得神經(jīng)纖維層厚度（retinal nerve fiber layer thickness，RNFL）、黃斑區(qū)淺層血管密度（superficial vascular plexus，SVP）、黃斑區(qū)深層血管密度（deep vascular plexus，DVP）和視乳頭周?chē)苊芏龋╮adial peripapillary capillary，RPC）等參數(shù)，并以顳、鼻、上及下方以及黃斑中心凹（fovea）、旁中心凹區(qū)（parafovea）及中心凹周區(qū)（perifovea）同心圓進(jìn)行分區(qū)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 23.0 進(jìn)行分析，分類(lèi)變量以構(gòu)成百分?jǐn)?shù)表示；有序等級(jí)變量以中位數(shù)及四分位表示；連續(xù)變量以均值±標(biāo)準(zhǔn)差標(biāo)識(shí)。單藥組與聯(lián)合組之間以及單藥組間的比較采用廣義估計(jì)方程（Generalized Estimation Equations，GEE），在模型中校正年齡、性別及眼別，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)入組患者的右眼、左眼間的OCTA 參數(shù)預(yù)先進(jìn)行相關(guān)性分析，雙眼各參數(shù)僅為低度相關(guān)，因此雙眼間仍存在差異，僅使用單眼或隨機(jī)選擇不能反映雙眼真實(shí)情況，且會(huì)降低統(tǒng)計(jì)效力。參考CHUA 等［7］的統(tǒng)計(jì)辦法，研究使用GEE將左右眼設(shè)為組內(nèi)等相關(guān)變量，在統(tǒng)計(jì)中納入雙眼OCTA 數(shù)據(jù)。

2 結(jié)果

2.1 3 組間基線(xiàn)數(shù)據(jù)比較共76例患者的150 只眼納入統(tǒng)計(jì)。3 組患者的性別構(gòu)成、年齡、病程、歷史最高血壓、HBPM 及BCVA 見(jiàn)表2。各組間符合F分布的連續(xù)變量使用單因素方差分析，分類(lèi)變量及有序變量使用χ2檢驗(yàn)，各組間基線(xiàn)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 單藥組與聯(lián)合治療組間的視網(wǎng)膜血管差異研究分別采用單變量和多變量模型以比較單藥組的SVP、DVP、RPC 及RNFL 厚度，見(jiàn)表2。對(duì)比聯(lián)合治療組，ARB 及CCB 組的黃斑區(qū)SVP 層的視網(wǎng)膜血流密度均顯著下降，校正年齡、性別后仍顯著（ARB，β= -2.317，95%CI：-3.979 ～-0.655，P=0.006；CCB，β=-1.624，95%CI：-2.787 ～-0.462，P=0.006）。在SVP層分區(qū)統(tǒng)計(jì)中，SVP層Parafovea血流密度下降最明顯（ARB，β= -2.792，95%CI：- 4.351 ～- 1.234，P＜0.001；CCB，β= - 1.768，95%CI：-2.917 ～-0.619，P= 0.003）；SVP 層Perifovea 血流密度亦下降（ARB，β= -2.356，95%CI：-4.094 ～-0.618，P=0.008；CCB，β=-1.630，95%CI：-2.840 ～-0.419，P=0.008）。

聯(lián)合治療組與ARB 及CCB 組合并后比較，SVP 層旁中心凹區(qū)域血流密度仍有明顯增高（β =2.127，95%CI：-3.979 ～-0.655，P＜0.001）。單藥治療組的DVP 層視網(wǎng)膜血流密度在Model 1 中顯著下降，在校正年齡、性別后無(wú)顯著性。單藥治療組與聯(lián)合治療組間在視乳頭周?chē)鷧^(qū)域RPC 血管密度及RNFL 層厚度均未表現(xiàn)顯著性。

2.3 單藥治療組間的OCTA 參數(shù)比較ARB 和CCB 組間在SVP、DVP 及SVP 層旁中心凹區(qū)域差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。兩單藥治療組間的RNFL 及RPC 血管密度差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

表2 單藥治療組的SVP 和DVP 對(duì)比聯(lián)合治療組Tab.2 SVP＆DVP of monotherapy in comparison with combined therapy

表3 單藥治療組間的OCTA 參數(shù)Tab.3 OCTA parameters between monotherapy groups

3 討論

原發(fā)性高血壓的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，有研究［10］認(rèn)為，其發(fā)生與脂代謝紊亂后動(dòng)脈硬化導(dǎo)致的外周血管阻力升高密切相關(guān)。高血壓人群的神經(jīng)血管單元損傷亦被認(rèn)為是高血壓發(fā)生的始動(dòng)環(huán)節(jié)［11］。視網(wǎng)膜血管作為人體唯一可直接觀(guān)測(cè)的外周血管，并且血-視網(wǎng)膜屏障與血-腦屏障其組成相似，因而通過(guò)視網(wǎng)膜血管觀(guān)察不同治療方案下高血壓患者外周血流動(dòng)力學(xué)改變對(duì)高血壓慢病管理具有重要意義［12］。

2009年THOM 等［13］在A(yíng)ngelo-Scandinavia 研究中發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期口服CCB 的高血壓患者較口服β 受體阻滯劑者，其視網(wǎng)膜動(dòng)脈直徑更大，動(dòng)脈長(zhǎng)度直徑比更小，研究證實(shí)不同降壓藥物對(duì)于視網(wǎng)膜血管存在明顯影響，但目前仍缺乏研究進(jìn)一步探索各類(lèi)降壓方案對(duì)視網(wǎng)膜血流動(dòng)力學(xué)的影響。腎素血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）激活是外周血管阻力的升高過(guò)程中的重要環(huán)節(jié)，近期研究亦表明RAS 亦參與了腦血管病變過(guò)程［14］。目前針對(duì)RAS 的治療藥物主要有腎素-血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）以及血管緊張素受體阻滯劑（ARB）［15］。鈣離子通道受體阻滯劑則通過(guò)與細(xì)胞膜L 型鈣通道特異性結(jié)合，降低鈣內(nèi)流，且提高血漿NO 含量，能較有選擇性地?cái)U(kuò)張前阻力血管并改善血管內(nèi)皮功能［16］。在2018年歐洲高血壓指南及2019年我國(guó)指南中，ACEI/ARB 與CCB 同為一線(xiàn)降壓藥物，其標(biāo)準(zhǔn)劑量單藥治療與小劑量聯(lián)合治療為同級(jí)治療方案［2，17］。結(jié)果顯示經(jīng)過(guò)小劑量ARB 及CCB 聯(lián)合治療的患者，其視網(wǎng)膜微血管灌注明顯好于標(biāo)準(zhǔn)劑量ARB 及CCB 單藥治療的患者。一般認(rèn)為，ARB 與CCB 類(lèi)藥物聯(lián)合治療即緩沖了CCB 類(lèi)的交感神經(jīng)和RAS 系統(tǒng)激活的副作用，又能有效減輕CCB 類(lèi)治療中可能發(fā)生的外周水腫；CCB 類(lèi)藥物造成的負(fù)鈉平衡又能有效增強(qiáng)ARB類(lèi)的治療效果［18］。但ARB 與CCB 聯(lián)合治療對(duì)外周血管的作用差異并無(wú)討論。本研究首次利用眼科學(xué)新近出現(xiàn)的OCTA 技術(shù)，橫向?qū)Ρ華RB及CCB 這兩類(lèi)明確具有降低外周血管阻力作用的降壓藥物在不同降壓方案下對(duì)視網(wǎng)膜血流灌注的量化影響。

視網(wǎng)膜血管的解剖級(jí)別囊括了小動(dòng)脈、小靜脈、前阻力血管、后阻力血管及毛細(xì)血管網(wǎng)，視網(wǎng)膜微血管血流密度下降能充分反映高血壓患者的外周血管阻力［19］。小劑量聯(lián)合治療降低外周阻力的作用應(yīng)較標(biāo)準(zhǔn)劑量單藥治療更強(qiáng)，因此更適用于高外周阻力型的原發(fā)性高血壓患者。有基礎(chǔ)研究指出，血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）可通過(guò)上調(diào)順勢(shì)感受器點(diǎn)位離子通道香草素受體亞族（transient receptor potential vanilloid 4，TRPV4）基因的表達(dá)，升高細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度［20］，而細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度與AngⅡ介導(dǎo)的神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞及吞噬細(xì)胞激活亦有密切聯(lián)系［21］，故ARB 聯(lián)合CCB 對(duì)外周循環(huán)的影響可能有更深入的神經(jīng)血管機(jī)制解釋。另外，這種血流密度改變集中于視網(wǎng)膜微血管最富集的血管旁中心凹區(qū)域，既毛細(xì)血管網(wǎng)萎縮最明顯區(qū)域。既往研究表明，高血壓性視網(wǎng)膜病變患者的毛細(xì)血管網(wǎng)明顯萎縮，并且與高血壓人群中腦梗死發(fā)病率呈現(xiàn)高相關(guān)性［22］，因而ARB 與CCB 小劑量聯(lián)合治療可能更好的預(yù)防腦血管事件發(fā)生。

在現(xiàn)有的大量OCTA 研究中，糖尿病已被證明對(duì)多種OCTA 參數(shù)均有影響［23］，但高血壓作為在代謝性疾病中同樣常見(jiàn)且影響因素繁雜的常見(jiàn)慢性病，其對(duì)眼部各類(lèi)疾病的OCTA 參數(shù)的影響仍欠清晰。已有的高血壓OCTA 研究表明，血壓升高持續(xù)時(shí)間超過(guò)5年的患者，可觀(guān)察到黃斑中心凹區(qū)域血管密度的下降及視網(wǎng)膜內(nèi)層結(jié)構(gòu)的變?。?4］；患4 級(jí)高血壓性視網(wǎng)膜病變病史的患者，視網(wǎng)膜血流密度及RNFL 厚度均嚴(yán)重降低［5］；此外，血壓控制欠佳的高血壓患者較血壓控制良好者其視網(wǎng)膜血管密度亦出現(xiàn)顯著下降［7］。因而高血壓病程、血壓控制情況及嚴(yán)重的高血壓視網(wǎng)膜病變均會(huì)顯著影響OCTA。本研究結(jié)果證明，不同的降壓治療方案也對(duì)人群的OCTA 參數(shù)有明顯影響。未來(lái)其他的OCTA 研究需要進(jìn)一步排除不同降壓治療方案造成的黃斑區(qū)OCTA 參數(shù)改變，避免影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。

本研究亦存在一些局限性。由于樣本納入標(biāo)準(zhǔn)較嚴(yán)格，存在樣本量較小的問(wèn)題。使用雙眼OCTA數(shù)據(jù)不僅更全面的反映了高血壓患者的全部血管情況，且在一定程度上改善了樣本量。本研究結(jié)果仍需來(lái)自其他器官的直接證據(jù)及更大樣本的RCT 研究進(jìn)一步加以證實(shí)。另一方面，有高血壓研究顯示，動(dòng)態(tài)血壓變化速率不同的高血壓患者，其血管內(nèi)皮功能亦有差別［25］，本研究通過(guò)HBPM判斷日常血壓波動(dòng)情況，但其準(zhǔn)確性和量化程度低于A(yíng)BPM，未來(lái)研究可使用ABPM 進(jìn)一步減小血壓波動(dòng)對(duì)視網(wǎng)膜血管參數(shù)的影響。

綜上所述，小劑量ARB 與CCB 聯(lián)合治療原發(fā)性高血壓較標(biāo)準(zhǔn)劑量單藥治療能更好的改善視網(wǎng)膜血流灌注，降低外周血管阻力；小劑量聯(lián)合治療可能更適用于高外周阻力及有腦血管并發(fā)癥的高血壓患者。