1，5-脫水葡萄糖醇與冠狀動(dòng)脈鈣化的相關(guān)性

鄒育海 李冬冬 戴波 何建新

南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院心血管內(nèi)科（廣州510010）

冠狀動(dòng)脈鈣化使血管彈性和調(diào)節(jié)能力下降，文獻(xiàn)報(bào)道冠狀動(dòng)脈鈣化是心血管死亡和總死亡風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，冠狀動(dòng)脈鈣化是高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）、血管衰老等共同的病理表現(xiàn)［1-3］。冠狀動(dòng)脈鈣化形成機(jī)制和啟動(dòng)因素是目前研究的重點(diǎn)。糖尿病是冠狀動(dòng)脈鈣化的重要危險(xiǎn)因素，餐后2 h 1，5-脫水葡萄糖醇（1，5-anhydroglucitol，1，5-AG）血糖影響冠心病的進(jìn)展和預(yù)后［4］。1，5-AG 是人體內(nèi)化學(xué)惰性的可溶性單糖，受生化條件影響小，是新發(fā)現(xiàn)用于監(jiān)測(cè)血糖控制情況的敏感指標(biāo)，反映2～4 周內(nèi)血糖控制狀況的補(bǔ)充指標(biāo)［5-6］。研究發(fā)現(xiàn)1，5-AG 與血管內(nèi)皮功能不全、冠狀動(dòng)脈狹窄嚴(yán)重程度相關(guān)，是血運(yùn)重建冠心病患者預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因子，對(duì)冠心病的預(yù)測(cè)作用比HbA1c 更早［7-9］。但1，5-AG 與冠狀動(dòng)脈鈣化的相關(guān)性尚不明確，此研究旨在觀察1，5-AG 與冠狀動(dòng)脈鈣化的相關(guān)性，探索冠狀動(dòng)脈鈣化的影響因素，為進(jìn)一步研究冠狀動(dòng)脈鈣化的作用機(jī)制提供實(shí)驗(yàn)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年10月至2019年10月就診于南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院心血管內(nèi)科住院并接受冠脈介入診療術(shù)（PCI）的不穩(wěn)定性心絞痛患者160例，其中男98例，女62例。取得倫理委員會(huì)同意，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡40 ～75歲；（2）符合不穩(wěn)定性心絞痛的診斷［10］；（3）同意行PCI 和參與臨床研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）支架內(nèi)再狹窄或慢性完全閉塞性病變；（2）慢性腎功能不全患者，估算的腎小球?yàn)V過(guò)率＜60 mL/（min·1.73 m2）；（3）HbA1c ≥7.0%的糖尿病患者和服用SGLT-2 抑制劑的患者；（4）急性ST段抬高型心肌梗死和急性非ST 段抬高型心肌梗死患者；（5）不愿意參與臨床研究。完成冠脈造影后，經(jīng)3 名具有冠脈介入資質(zhì)的醫(yī)師進(jìn)行讀片判定是否具有鈣化，鈣化的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)為：（1）無(wú)鈣化：未發(fā)現(xiàn)任何鈣化陰影；（2）鈣化：在心臟搏動(dòng)或靜止時(shí)看到淡而模糊的鈣化陰影或看到清晰鈣化陰影。依照結(jié)果分為無(wú)鈣化組、鈣化組兩組，每組各80例。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料所有研究對(duì)象均記錄臨床資料，包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、肝腎功能、血脂水平、吸煙、既往病史等。入院時(shí)測(cè)血壓BP ＞140/90 mmHg 或已服用降壓藥物診斷為高血壓病。糖尿病是指HbA1c ≥6.5%或已服用降糖藥物。吸煙是指入院時(shí)未戒藥或PCI 前戒煙不足1年。

1.2.2 血1，5-AG、ALP 的檢測(cè)所有研究對(duì)象于PCI 術(shù)前晨起空腹于肘靜脈采血3 mL，4 ℃3 000 r/min 離心10 min，吸上清液置于EP 管內(nèi)，-80℃保存?zhèn)溆?，?，5-AG 測(cè)定試劑盒（北京華夏遠(yuǎn)洋科技有限公司）通過(guò)酶法檢測(cè)。ALP 檢測(cè)試劑盒（碧云天生物技術(shù)有限公司）檢測(cè)堿性磷酸酶，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)的要求進(jìn)行操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，對(duì)變量進(jìn)行正態(tài)分布，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；采用多因素Logistics 回歸分析評(píng)估冠狀動(dòng)脈鈣化的影響因素。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料比較與非鈣化組相比，鈣化組高血壓、糖尿病的患病率顯著升高，ALP 活性明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，年齡、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙率、LDL-C 水平、腎小球?yàn)V過(guò)率和糖化血紅蛋白水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 研究對(duì)象一般臨床資料比較Tab.1 Baseline characteristics of the patients±s

表1 研究對(duì)象一般臨床資料比較Tab.1 Baseline characteristics of the patients±s

注：P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

年齡（歲）男性［例（%）］體質(zhì)量指數(shù)（kg/m2）高血壓［例（%）］糖尿?。劾?）］吸煙［例（%）］LDL-C（mg/dL）腎小球?yàn)V過(guò)率糖化血紅蛋白（%）ALP（U/L）非鈣化組64.15±8.12 46（57.5）22.87±1.56 44（55）39（48.75）25（31.25）86.5±21.9 88.1±17.2 5.8±0.6 52.92±13.63鈣化組66.37±8.23 52（65）23.18±1.15 57（71.25）59（73.75）28（35）91.2±22.8 85.1±19.5 6.1±0.7 71.89±12.84 P 值0.326 0.971 0.186 0.049 0.002 0.737 0.462 0.527 0.082 0.002

2.2 血1，5-AG 水平組間比較與非鈣化組相比，鈣化組1，5-AG 水平明顯降低（P＜0.05，表2）。

表2 血1，5-AG 組間比較Tab.2 Comparison of serum 1，5-AG in different groups±s

表2 血1，5-AG 組間比較Tab.2 Comparison of serum 1，5-AG in different groups±s

注：P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

1，5-AG（mg/L）非鈣化組23.65±9.38鈣化組12.47±7.25 P 值0.016

2.3 冠狀動(dòng)脈鈣化的多因素回歸分析以冠狀動(dòng)脈是否鈣化為因變量，將1，5-AG ＜14 mg/L定義為低水平，以1，5-AG（＜14 mg/L）、體重、高血壓、糖尿病、吸煙和ALP 為自變量進(jìn)行多元Logistic回歸分析，結(jié)果指示1，5-AG（＜14 mg/L）、高血壓、糖尿病、ALP 為冠狀動(dòng)脈鈣化的影響因素（表3）。

表3 冠狀動(dòng)脈鈣化的多因素回歸分析Tab.3 Multivariate logistic regression analysis for the factors that affect coronary artery calcification

3 討論

冠狀動(dòng)脈鈣化是一個(gè)類似成骨的病理過(guò)程，冠狀動(dòng)脈鈣化患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)和總死亡率是無(wú)鈣化患者的3～4 倍，冠狀動(dòng)脈鈣化增加了PCI 的難度，可能導(dǎo)致病變擴(kuò)張不充分、球囊破裂、支架通過(guò)因難、支架貼壁不全、預(yù)后不良等并發(fā)癥［11-13］。但目前冠狀動(dòng)脈鈣化的啟動(dòng)因素和形成的機(jī)制尚不明確。研究發(fā)現(xiàn)1，5-AG 主要從食物中攝取，其濃度在血糖正常時(shí)穩(wěn)定，主要通過(guò)腎小管重吸收，在腎小管重吸收受血糖水平的調(diào)節(jié)，高血糖情況下，重吸收受抑制，排瀉增多，1，5-AG呈相對(duì)低水平，1，5-AG 是糖化血紅蛋白、餐后2H血糖以外補(bǔ)充監(jiān)測(cè)指標(biāo)［14-15］。糖尿病是冠狀動(dòng)脈鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，1，5-AG 與血糖密切相關(guān)，與冠狀動(dòng)脈鈣化的相關(guān)性有待研究證實(shí)，本研究通過(guò)觀察行PCI 的不穩(wěn)性心絞痛患者的1，5-AG 水平，評(píng)估1，5-AG 與冠狀動(dòng)脈鈣化的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與非鈣化組比較，鈣化組1，5-AG 水平顯著降低。多元Logistic 回歸分析提示1，5-AG 是冠狀動(dòng)脈鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。WADA 等［16］通過(guò)血管內(nèi)超聲觀察到冠狀動(dòng)脈鈣化角度與低水平1，5-AG 相關(guān)，結(jié)合本研究結(jié)果提示1，5-AG 在冠狀動(dòng)脈鈣化發(fā)生發(fā)展中具有重要的研究?jī)r(jià)值。

HbA1c 臨床用于糖尿病的診斷和評(píng)價(jià)血糖控制情況，美國(guó)心血管病協(xié)會(huì)將HbA1c ＜7.0%作為糖尿病控制的目標(biāo)，對(duì)于HbA1c ＜7.0%的糖尿病患者大血管事件的風(fēng)險(xiǎn)仍很高［17］，因此，對(duì)于HbA1c 相對(duì)低水平的患者，仍有其他的因素需要被發(fā)現(xiàn)。既往有研究提示對(duì)于HbA1c ＜7.0%的急性冠脈綜合征和穩(wěn)定性心絞痛患者，低水平1，5-AG 可以預(yù)測(cè)其長(zhǎng)期臨床預(yù)后［18-19］，所以1，5-AG有可能是引起冠心病的重要因素之一。慢性腎功能不全、長(zhǎng)期血透是冠狀動(dòng)脈鈣化的強(qiáng)危險(xiǎn)因素［20-21］。為避免慢性腎功能不全的影響，同時(shí)排除應(yīng)激引起血糖代謝障礙影響1，5-AG 的水平，本研究選取HbA1c ＜7.0%的不穩(wěn)定性心絞痛患者，排除腎功能不全和急性心肌梗死的患者，結(jié)果提示低水平1，5-AG 與冠狀動(dòng)脈鈣化相關(guān)，因此，對(duì)于無(wú)腎功能不全、低水平HbA1c 的冠心病患者，1，5-AG 是冠狀動(dòng)脈鈣化的重要的預(yù)測(cè)因素。

冠狀動(dòng)脈鈣化在糖尿病患者中啟動(dòng)和形成機(jī)制尚不明確，糖尿病促使具有成骨潛能的外膜細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞（VSMCs）的聚集促進(jìn)冠狀動(dòng)脈鈣化，炎癥反應(yīng)、骨調(diào)素、成骨基質(zhì)蛋白、ALP 在冠狀動(dòng)脈鈣化的形成過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用［22-23］。ALP 是一組同工酶，是骨鈣化過(guò)程中的關(guān)鍵酶，VSMCs 可在各種鈣化因素作用下高表達(dá)堿性磷酸酶，ALP 酶活性增加促進(jìn)鈣化發(fā)生，可反映血管鈣化程度［24］。本研究發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈鈣化組ALP 酶活性增加，與繼往研究結(jié)果［24］一致，但1，5-AG 與ALP 的是否存在內(nèi)在關(guān)聯(lián)尚須進(jìn)一步研究。

本研究是單中心、回顧性、小樣本的研究，可能混雜其他未知的危險(xiǎn)因素，影響結(jié)果的可靠性。1，5-AG 是如何誘發(fā)冠狀動(dòng)脈鈣化的機(jī)制尚不清楚，需要進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究揭示其作用機(jī)制。