血清CA125、HE4聯(lián)合PLR、NLR、MLR診斷上皮性卵巢癌的臨床價(jià)值

李飛霞，田剛，余婷，牛星燕，張冬萍，彭蕓花，3

1 蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州730000；2 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院;3 海南醫(yī)學(xué)院第二臨床學(xué)院

上皮性卵巢癌(EOC)是卵巢惡性腫瘤中最常見(jiàn)的病理類(lèi)型，也是預(yù)后最差的一種類(lèi)型[1]。有研究報(bào)道，早期EOC患者5年生存率為80%～93%，但EOC早期癥狀隱匿，一旦發(fā)現(xiàn)多為晚期，預(yù)后較差，5年生存率不足30%[2]。因此，提高EOC早期診斷效率對(duì)改善患者預(yù)后具有重要意義。糖類(lèi)抗原125(CA125)、人附睪蛋白4(HE4)是EOC診斷和術(shù)后復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)較為理想的腫瘤標(biāo)志物，但二者對(duì)EOC早期診斷的敏感性和特異性不高，臨床應(yīng)用價(jià)值有限。炎癥被認(rèn)為是腫瘤的第七大特征，腫瘤相關(guān)性炎癥在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中具有重要作用。有研究報(bào)道，炎癥微環(huán)境能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)腫瘤血管生成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸以及腫瘤細(xì)胞侵襲和遷移[3]。血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(MLR)是反映全身炎癥反應(yīng)較好的指標(biāo)。近年研究發(fā)現(xiàn)，肝癌[4]、肺癌[5]、結(jié)直腸癌[6]、胃癌[7]等惡性腫瘤患者PLR、NLR、MLR升高，并且其水平變化可作為評(píng)估患者預(yù)后的指標(biāo)。有研究還發(fā)現(xiàn)，PLR、NLR、MLR不僅有助于鑒別卵巢良惡性腫瘤，還能用于預(yù)測(cè)卵巢癌患者預(yù)后[8]。但目前血清CA125、HE4聯(lián)合PLR、NLR、MLR能否用于EOC早期診斷尚不清楚，鮮見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。為此，本研究探討了血清CA125、HE4聯(lián)合PLR、NLR、MLR診斷EOC的臨床價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2014年1月～2018年12月蘭州大學(xué)第一醫(yī)院收治的EOC患者147例(觀察組)。所有患者經(jīng)術(shù)后組織病理檢查明確診斷。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合EOC診斷；②初診；③入院后1周內(nèi)接受手術(shù)治療；④術(shù)前未接受任何抗腫瘤治療；⑤臨床病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他影響血細(xì)胞計(jì)數(shù)的疾病者；②合并子宮內(nèi)膜異位癥者；③入院前2周內(nèi)接受抗感染治療者；④術(shù)前接受任何抗腫瘤治療者；⑤有婦科手術(shù)史者；⑥處于月經(jīng)期或妊娠期者?；颊吣挲g17～77(50.86±10.91)歲；臨床分期：早期(FIGO分期Ⅰ、Ⅱ期)53例，晚期(FIGO分期Ⅲ、Ⅳ期)94例。同期隨機(jī)選擇在蘭州大學(xué)第一醫(yī)院就診的卵巢良性腫瘤患者150例(對(duì)照組)，均經(jīng)術(shù)后組織病理檢查證實(shí)，年齡15～76(43.16±16.04)歲。兩組年齡具有可比性。本研究經(jīng)蘭州大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象或其家屬知情同意。

1.2 血清CA125、HE4檢測(cè) 所有研究對(duì)象入院次日，采集清晨空腹肘靜脈血4 mL，置于真空抗凝采血管中，室溫靜置30 min，3 000 r/min離心15 min，留取上層血清，-80 ℃冰箱保存，待標(biāo)本成批。采用羅氏E601電化學(xué)發(fā)光分析儀及其配套試劑檢測(cè)血清CA125、HE4。血清CA125正常參考值0～35 U/mL，血清HE4正常參考值0～60.5 pmol/L。

1.3 PLR、NLR、MLR計(jì)算 所有研究對(duì)象入院次日，采集清晨空腹肘靜脈血4 mL，置于真空抗凝采血管中。采血1 h內(nèi)，采用Sysmex XE-2100全自動(dòng)血液分析儀及其配套試劑檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、單核細(xì)胞絕對(duì)值、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值，計(jì)算PLR、NLR、MLR。PLR=血小板計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞絕對(duì)值，NLR=中性粒細(xì)胞絕對(duì)值/淋巴細(xì)胞絕對(duì)值，MLR=單核細(xì)胞絕對(duì)值/淋巴細(xì)胞絕對(duì)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以M(P25，P75)表示，結(jié)果比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)。采用受試者工作特征(ROC)曲線評(píng)估CA125、HE4、PLR、NLR、MLR診斷EOC的價(jià)值，并確定相應(yīng)的cut off值；采用MedCalc19醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)軟件分析各指標(biāo)聯(lián)合時(shí)診斷的準(zhǔn)確性、敏感性和特異性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清CA125、HE4水平和PLR、NLR、MLR比較 見(jiàn)表1、2。

表1 兩組血清CA125、HE4水平比較[M(P25，P75)]

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與同組早期比較，#P<0.05。

表2 兩組PLR、NLR、MLR比較[M(P25，P75)]

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與同組早期比較，#P<0.05。

2.2 血清CA125、HE4和PLR、NLR、MLR單獨(dú)或聯(lián)合診斷EOC的效能分析 血清CA125、HE4和PLR、NLR、MLR單獨(dú)診斷EOC的效能見(jiàn)表3。血清CA125聯(lián)合PLR、NLR、MLR診斷EOC的ROC曲線下面積(AUC)為0.929(95%CI：0.900～0.958)，其診斷EOC的敏感性為90.87%、特異性為92.67%、準(zhǔn)確性為92.90%，血清HE4聯(lián)合PLR、NLR、MLR診斷EOC的AUC為0.934(95%CI：0.902～0.966)，其診斷EOC的敏感性為85.03%、特異性為94.00%、準(zhǔn)確性為93.40%；血清CA125、HE4聯(lián)合PLR、NLR、MLR診斷EOC的AUC為0.941(95%CI：0.913～0.970)，其診斷EOC的敏感性為91.07%、特異性為96.00%、準(zhǔn)確性為94.10%。

表3 血清CA125、HE4和PLR、NLR、MLR單獨(dú)診斷EOC的效能分析

2.3 血清CA125、HE4和PLR、NLR、MLR單獨(dú)或聯(lián)合診斷早期EOC的效能分析 血清CA125、HE4和PLR、NLR、MLR單獨(dú)診斷早期EOC見(jiàn)表4。血清CA125聯(lián)合PLR、NLR、MLR診斷早期EOC的AUC為0.864(95%CI：0.807～0.923)，其診斷EOC的敏感性為89.45%、特異性為77.89%、準(zhǔn)確性為86.40%，血清HE4聯(lián)合PLR、NLR、MLR診斷早期EOC的AUC為0.863(95%CI：0.803～0.923)，其診斷早期EOC的敏感性為86.79%、特異性為74.47%、準(zhǔn)確性為86.30%，血清CA125、HE4聯(lián)合PLR、NLR、MLR診斷早期EOC的AUC為0.908(95%CI：0.825～0.932)，其診斷早期EOC的敏感性為90.36%、特異性為80.85%、準(zhǔn)確性為90.80%。

表4 血清CA125、HE4和PLR、NLR、MLR單獨(dú)診斷早期EOC的效能分析

3 討論

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，也是女性癌癥死亡的主要原因。EOC是卵巢癌中最常見(jiàn)的一種類(lèi)型，占卵巢原發(fā)惡性腫瘤的85%～90%。EOC早期癥狀隱匿，大多數(shù)患者就診時(shí)已出現(xiàn)廣泛轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差，病死率較高。迄今為止，尚無(wú)行之有效的EOC早期篩查方法。CA125是一種來(lái)源于胚胎發(fā)育期體腔上皮的大分子糖蛋白，HE4最早發(fā)現(xiàn)于人的附睪遠(yuǎn)端上皮細(xì)胞中，屬于乳清酸性蛋白家族，二者均為卵巢癌臨床診斷、預(yù)后評(píng)估和復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)較為理想的腫瘤標(biāo)志物[9～10]。但CA125、HE4對(duì)EOC早期診斷的敏感性和特異性不高，也不支持對(duì)一般人群的常規(guī)篩查[11]。因此，探索EOC新的早期診斷方法成為臨床研究的熱點(diǎn)。

1863年，德國(guó)物理學(xué)家Vichow等[12]首次把腫瘤與炎癥細(xì)胞聯(lián)系起來(lái)。越來(lái)越多的研究證實(shí)，腫瘤相關(guān)的炎癥細(xì)胞能夠參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。腫瘤微環(huán)境中的炎癥細(xì)胞和炎癥介質(zhì)能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、腫瘤新生血管生成等，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散、遷移；而腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散、遷移反過(guò)來(lái)又能夠入侵和破壞正常組織，從而產(chǎn)生更多的炎癥細(xì)胞和炎癥介質(zhì)，繼而形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展[13]。PLR、NLR、MLR是反映全身炎癥反應(yīng)較好的指標(biāo)。探究PLR、NLR、MLR與腫瘤或其他炎癥性疾病的關(guān)系一直是國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。已有研究表明，PLR、NLR、MLR在肝癌、肺癌、胃癌等惡性腫瘤診斷和預(yù)后評(píng)估中具有一定價(jià)值。有研究報(bào)道，PLR、NLR、MLR升高是卵巢癌患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14～17]。但PLR、NLR、MLR用于EOC早期診斷的報(bào)道甚少。本研究探討了血清CA125、HE4聯(lián)合PLR、NLR、MLR能否用于EOC早期診斷的價(jià)值，以期尋找EOC新的早期診斷方法。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組血清CA125、HE4水平及PLR、NLR、MLR均高于對(duì)照組，提示PLR、NLR、MLR有可能作為鑒別卵巢腫瘤良惡性的輔助指標(biāo)；血清CA125、HE4聯(lián)合PLR、NLR、MLR診斷EOC的AUC為0.941，其診斷EOC的敏感性為91.07%、特異性為96.00%、準(zhǔn)確性為94.10%，提示血清CA125、HE4聯(lián)合PLR、NLR、MLR對(duì)EOC診斷具有較高的臨床價(jià)值，即PLR、NLR、MLR可輔助CA125、HE4用于EOC診斷。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，早期EOC患者血清CA125、HE4水平及PLR、NLR、MLR均低于晚期EOC患者，表明PLR、NLR、MLR變化與EOC臨床分期有關(guān)；血清CA125、HE4聯(lián)合PLR、NLR、MLR診斷早期EOC的AUC為0.908，其診斷早期EOC的敏感性為90.36%、特異性為80.85%、準(zhǔn)確性為90.80%，提示血清CA125、HE4聯(lián)合PLR、NLR、MLR早期診斷EOC的效能較高，即PLR、NLR、MLR可輔助CA125、HE4用于鑒別早期EOC。

綜上所述，血清CA125、HE4聯(lián)合PLR、NLR、MLR對(duì)EOC診斷具有較高的臨床價(jià)值。但由于本研究為回顧性分析且樣本量較小，其結(jié)論尚需大規(guī)模前瞻性研究加以驗(yàn)證。