粵北地區(qū)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者術(shù)后的預(yù)后因素分析

李銀珍 杜日昌 丁宇 徐彤 廖羅飛

【摘要】 目的：分析粵北地區(qū)經(jīng)手術(shù)治療肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（ICC）患者的預(yù)后相關(guān)因素和生存情況。方法：選取2009年1月-2016年4月于本院確診并行手術(shù)治療的135例ICC患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，分析ICC患者術(shù)后生存率的影響因素。結(jié)果：術(shù)前CEA≤5 ng/mL者1、2年生存率均高于CEA>5 ng/mL者（P<0.05）;術(shù)前CA199≤37 ng/mL者1、2年生存率均高于CA199>37 ng/mL者（P<0.05）。術(shù)前CA125≤35 ng/mL者1年生存率高于CA125>35 ng/mL者（P<0.05）。術(shù)前血清CEA、CA199水平均為ICC預(yù)后獨(dú)立影響因素（P<0.05）。CEA（-）/CA199（-）中位生存期為18個(gè)月，CEA（+）/CA199（-）中位生存期為16個(gè)月，CEA（-）/CA199（+）中位生存期為8個(gè)月，CEA（+）/CA199（+）中位生存期為5個(gè)月。結(jié)論：術(shù)前血清CEA、CA199水平為影響粵北地區(qū)ICC患者根治術(shù)預(yù)后的獨(dú)立因素，CEA、CA199均陽性的患者比至少一項(xiàng)陰性的患者預(yù)后更差。

【關(guān)鍵詞】 肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌 CEA CA199

[Abstract] Objective： To analyze the prognostic factors and survival of patients with intrahepatic cholangiocarcinoma （ICC） treated surgically in northern Guangdong. Method： The clinical data of 135 patients with ICC diagnosed and operated in our hospital from January 2009 to April 2016 were retrospectively analyzed， the influencing factors of postoperative survival rate of ICC patients were analyzed. Result： The 1 and 2 years survival rate of preoperative CEA≤5 ng/mL cases were higher than those of CEA>5 ng/mL （P<0.05）. The 1 and 2 years survival rate of preoperative CA199≤37 ng/mL cases were higher than those of CA199>37 ng/mL （P<0.05）. 1 year survival rate of preoperative CA125≤35 ng/mL cases was higher than that of CA125>35 ng/mL （P<0.05）. The preoperative levels of serum CEA and CA199 were independent influencing factors for ICC prognostic （P<0.05）. The median survival time was 18 months in CEA （-）/CA199 （-） group， 16 months in CEA （+）/CA199 （-）， 8 months in CEA （-）/CA199 （+） group and 5 months in CEA （+）/CA199 （+） group. Conclusion： Preoperative serum CEA and CA199 levels are independent influencing factors for ICC patients prognostic in northern Guangdong， the prognosis of patients with positive CEA and CA199 are worse than those of patients with negative at least one.

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）指的是于二級(jí)膽管、二級(jí)膽管之上末梢膽道系統(tǒng)膽管上皮細(xì)胞處發(fā)生的一種惡性腫瘤疾病，其發(fā)病率較低，為原發(fā)性肝癌的5%～30%[1-2]。ICC疾病早期并沒有典型的臨床特征，具有一定的誤診、漏診可能性，且該疾病對(duì)放化療治療并不敏感，預(yù)后效果不理想[3-4]。目前為止，臨床上最佳治療ICC方法為根治性切除術(shù)，但是，該手術(shù)影響患者生存期長(zhǎng)短的因素仍存在較大的爭(zhēng)議[5]。因此，本研究回顧性分析了2009年1月-2016年4月在本院肝膽外科行根治性切除術(shù)治療的135例肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者的臨床資料，旨在分析ICC患者在外科治療后與總生存期相關(guān)的臨床因素，加深對(duì)ICC疾病的認(rèn)知程度，以便為臨床提供更有效的治療參考價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年1月-2016年4月于本院診斷并行根治性切除術(shù)治療的135例ICC患者的臨床資料，男82例（60.74%），女53例（39.26%），年齡24～82歲，平均（58.12±11.03）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：行根治性切除術(shù)治療;術(shù)后經(jīng)病理學(xué)檢查確診為ICC。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有圍術(shù)期嚴(yán)重并發(fā)癥;患有其他嚴(yán)重器官疾病;臨床病理資料有缺失。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2 方法 所有患者均進(jìn)行術(shù)前評(píng)估，并根據(jù)評(píng)估結(jié)果進(jìn)行根治性肝切除手術(shù)。所有手術(shù)由同一手術(shù)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行，在術(shù)中行肝周淋巴結(jié)清掃術(shù)，清掃范圍按照常規(guī)，為肝十二指腸韌帶旁淋巴結(jié)、腹腔淋巴結(jié)、肝固有動(dòng)脈旁淋巴結(jié)，如病灶位于左肝者，可加行肝胃韌帶旁淋巴結(jié)清掃和胃小旁淋巴結(jié)清掃。以門診、電話方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪，最后一次隨訪時(shí)間為2018年5月10日，患者生存期（OS）自ICC確診時(shí)起至死亡時(shí)止，以月為單位。全組無失訪病例。

1.3 觀察指標(biāo) 術(shù)前收集135例ICC患者的臨床資料，包括：性別、年齡、是否肝炎、病理分型及血清CEA、CA199、CA125、AFP指標(biāo)水平，采用Kaplan-Meier法進(jìn)行預(yù)后生存情況的單因素分析，比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型（Cox模型）進(jìn)行多因素回歸分析。分析CEA、CA199指標(biāo)與ICC患者生存預(yù)后的關(guān)系。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 24.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，單因素分析使用Kaplan-Meier法;生存情況比較用log-rank法;OS影響因素采用Cox多因素回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 單因素生存分析 術(shù)前CEA≤5 ng/mL者1、2年生存率均高于CEA>5 ng/mL者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;術(shù)前CA199≤37 ng/mL者1、2年生存率均高于CA199>37 ng/mL者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。術(shù)前CA125≤35 ng/mL者1年生存率高于CA125>35 ng/mL者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 多因素分析 將單因素分析結(jié)果中的可能有重要意義的臨床因素代入Cox回歸模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示ICC患者術(shù)前血清CEA、CA199水平均為預(yù)后獨(dú)立影響因素（P<0.05），見表2。

2.3 CEA、CA199表達(dá)水平與ICC患者生存預(yù)后的關(guān)系 根據(jù)單因素分析的結(jié)果，定義CEA≤5 ng/mL為CEA（-）、CEA>5 ng/mL為CEA（+）;CA199≤37 ng/mL為CA199（-）、CA199>37 ng/mL為CA199（+），分析CEA、CA199聯(lián)合檢測(cè)的意義，結(jié)果如下：CEA（-）/CA199（-）組中位生存期為18個(gè)月，CEA（+）/CA199（-）組中位生存期為16個(gè)月，CEA（-）/CA199（+）組中位生存期為8個(gè)月，CEA（+）/CA199（+）組中位生存期為5個(gè)月。CEA（+）/CA199（+）組生存期均低于另外三組（P<0.01）。見圖1。

3 討論

原發(fā)性肝癌包括肝細(xì)胞性肝癌和肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌，位居全球惡性腫瘤發(fā)病率的第5位，死因第3位，每年新發(fā)病人數(shù)達(dá)56.4萬，死亡54.9萬，占我國(guó)惡性腫瘤死因的第2位[6-8]。ICC發(fā)病原因尚不明確。有研究認(rèn)為與肝吸蟲感染、原發(fā)性硬化性膽管炎、肝炎病毒感染、肝硬化、肝內(nèi)膽管結(jié)石等有關(guān)[9]。

ICC的早期確診率較低，是肝臟惡性腫瘤中預(yù)后最差的，手術(shù)復(fù)發(fā)率高，5年生存率只有13%～42%，手術(shù)治療和保守治療后患者的中位生存時(shí)間分別為12.2月和1.8月[10-11]。本研究中135例行根治切除術(shù)治療的ICC患者中位生存時(shí)間為8個(gè)月，5年生存率為3.0%。

血清CEA是一種腫瘤細(xì)胞黏附分子，最初發(fā)現(xiàn)于結(jié)腸癌和胎兒腸組織中，故名癌胚抗原，廣泛存在于內(nèi)胚葉起源的消化系統(tǒng)腫瘤，屬于一種廣譜腫瘤標(biāo)志物[12]。臨床上使用血清CEA進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，對(duì)患者消化道惡性腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)情況及時(shí)發(fā)現(xiàn)有著重要作用，在實(shí)施腫瘤根治術(shù)后患者體內(nèi)的血清CEA水平明顯下降，但若病灶未徹底切除，血清CEA便會(huì)仍呈高水平、不明顯下降狀態(tài);若手術(shù)后血清CEA水平下降，但在隨訪期間出現(xiàn)上升情況，便說明疾病有轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)跡象。

CA199作為糖脂質(zhì)存在于細(xì)胞膜上，屬于一種黏蛋白型糖類蛋白腫瘤標(biāo)志物，其名字因鼠單克隆抗體116NS19-9識(shí)別而來，其水平在膽管壺腹癌或胰腺癌中上升明顯，除此之外，在結(jié)腸癌、肝癌或胃癌中也會(huì)有不同程度的增高表現(xiàn)，能夠?qū)ο滥[瘤疾病予以有效監(jiān)測(cè)。在健康人體內(nèi)，血清CA199的含量極少，而在消化道腫瘤疾病發(fā)展過程中，該腫瘤標(biāo)志物的水平會(huì)隨著病情的惡化程度升高、好轉(zhuǎn)程度降低，具有有效腫瘤疾病診斷、臨床療效評(píng)估的作用。

根據(jù)臨床多項(xiàng)研究表明，ICC疾病的預(yù)后效果同血清CA199濃度高低有密切關(guān)聯(lián)性，血清CA199、CEA分別為疾病檢測(cè)獨(dú)立預(yù)后因素[13]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)前血清CA199、CEA水平分別為ICC預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素，該結(jié)果同上述臨床研究結(jié)果相一致。

對(duì)本組研究中CEA、CA199的表達(dá)做進(jìn)一步的分類分析，結(jié)果顯示兩項(xiàng)表達(dá)均正常的患者預(yù)后最好，中位生存期為18個(gè)月;單純CEA表達(dá)升高的患者次之，中位生存期為16個(gè)月;單純CA199表達(dá)升高的患者，中位生存期為8個(gè)月，比單純CEA表達(dá)升高的患者預(yù)后要差一些;兩項(xiàng)表達(dá)均升高的患者預(yù)后最差，中位生存期僅為5個(gè)月。這提示CA199表達(dá)升高的患者比CEA表達(dá)升高的患者有著更差的預(yù)后，將CEA、CA199聯(lián)合應(yīng)用，能夠?qū)CC疾病預(yù)后的預(yù)測(cè)因子進(jìn)行有效判斷，其預(yù)測(cè)作用明顯。

CA125是一種大分子糖蛋白，可被卵巢漿液性囊腺單抗OC125識(shí)別，用于卵巢癌的診斷、治療監(jiān)測(cè)[14]。本研究中，單因素分析顯示CA125為ICC患者1年生存率的影響因素，但Cox回歸分析顯示，CA125并不是ICC獨(dú)立的預(yù)后因素。這提示，CA125的表達(dá)可能與其他因素一起共同影響ICC患者的預(yù)后。

有研究報(bào)道，病理類型是ICC的獨(dú)立預(yù)后因素[15]。本研究中，高、中、低分化腺癌1、2生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），這可能與本組研究中高分化腺癌組別的病例數(shù)少有關(guān)，需要進(jìn)一步補(bǔ)充病例進(jìn)行研究。

綜上所述，ICC患者行根治性切除術(shù)后，術(shù)前血清CEA、CA199水平為術(shù)后預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道ICC還有其他影響預(yù)后因素，本研究因病例數(shù)量的關(guān)系未能進(jìn)行證實(shí)，有待進(jìn)一步的補(bǔ)充研究。

參考文獻(xiàn)

[1]沈鋒，王葵，閻振林.1370例肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌肝切除術(shù)的療效及預(yù)后因素分析[J].中華消化外科雜志，2016，15（4）：319-328.

[2]歐迪鵬，楊連粵，曾志軍.混合型肝細(xì)胞-膽管細(xì)胞癌的臨床病理特征及預(yù)后因素分析[J].中華消化外科雜志，2017，16（1）：59-64.

[3]崔云龍，張倜，李慧鍇.膽管細(xì)胞性肝癌外科治療的預(yù)后因素分析[J].中華消化外科雜志，2014，13（3）：194-197.

[4]劉艷艷，孫穎川.肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的手術(shù)治療與非手術(shù)治療預(yù)后及相關(guān)因素分析[J].中國(guó)普通外科雜志，2018，27（2）：241-245.

[5]李相成，王科，李長(zhǎng)賢.760例肝細(xì)胞癌根治術(shù)的臨床療效及預(yù)后因素分析[J].中華消化外科雜志，2017，16（4）：398-404.

[6]劉光華，俞炬明，范國(guó)平.肝細(xì)胞癌患者伴發(fā)糖尿病行肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)的預(yù)后因素分析[J].介入放射學(xué)雜志，2017，26（10）：68-72.

[7]王春平，任波，陸蔭英，等.原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）更新解讀[J].傳染病信息，2017，30（4）：193-196.

[8]張寧，盧姍姍，Rifaat Safadi，等.肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌診斷及治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)[J].傳染病信息，2018，31（1）：24-30.

[9]劉兵，李麗娟，孫征.肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者術(shù)前外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞對(duì)預(yù)后的影響[J].中國(guó)普通外科雜志，2017，26（8）：1080-1084.

[10]藺志鵬，金光植，王長(zhǎng)征.術(shù)后經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞對(duì)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響[J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，38（11）：47-53.

[11]丁光宇，朱小東，施國(guó)明.微血管侵犯對(duì)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌根治性切除術(shù)患者預(yù)后的影響[J].中華肝膽外科雜志，2018，24（3）：189-193.

[12] AFP、CA19-9、CEA聯(lián)合檢測(cè)對(duì)原發(fā)性肝癌的早期診斷價(jià)值[J].臨床肝膽病雜志，2017，33（7）：1291-1295.

[13]雷月，段曉義，朱冬琴，等.CEA、AFP、CA125、CA199、HE4檢測(cè)對(duì)非良性卵巢腫瘤的診斷價(jià)值[J].同濟(jì)大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2017，38（1）：70-73.

[14]黃健，蔣貝格，楊遠(yuǎn)，等.根治性手術(shù)切除治療早期膽管細(xì)胞癌的預(yù)后影響因素分析[J].臨床肝膽病雜志，2018，34（10）：125-131.

[15]劉兵，李麗娟，孫征，等.肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者術(shù)前外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞對(duì)預(yù)后的影響[J].中國(guó)普通外科雜志，2017，26（8）：1080-1084.

（收稿日期：2019-09-03） （本文編輯：田婧）