卡介苗多糖核酸和減毒活卡介苗治療哮喘的臨床療效及對血清細(xì)胞因子和免疫細(xì)胞水平的影響

周堯

【摘要】 目的：研究卡介苗多糖核酸和減毒活卡介苗治療哮喘的臨床效果及對血清細(xì)胞因子和免疫細(xì)胞水平的影響。方法：回顧性分析2016年7月-2018年5月本院收治的83例哮喘患者的臨床資料。根據(jù)治療方法不同，分為接受BCG-PSN治療的試驗(yàn)組（n=42）和接受減毒活卡介苗治療的對照組（n=41）。比較兩組臨床療效、血清細(xì)胞因子水平、肺功能水平、免疫細(xì)胞水平。結(jié)果：試驗(yàn)組臨床總有效率為97.62%，明顯高于對照組的85.37%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組患者IL-4、IL-5及IgE水平均低于治療前，且試驗(yàn)組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后兩組患者IFN-γ水平均高于治療前，且試驗(yàn)組高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組患者FEV1、FVC、PEF水平均高于治療前，且試驗(yàn)組均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組CD3+、CD4+水平均低于治療前，試驗(yàn)組CD8+水平高于治療前，對照組CD8+水平低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后，試驗(yàn)組CD3+、CD4+水平均低于對照組，CD8+水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：卡介苗多糖核酸治療哮喘療效顯著，對血清細(xì)胞因子與免疫細(xì)胞水平有明顯的改善，同時(shí)還能夠改善肺功能指標(biāo)。

【關(guān)鍵詞】 卡介苗多糖核酸 減毒活卡介苗 哮喘 細(xì)胞因子

[Abstract] Objective： To study the clinical effect of BCG Polysaccharide Nucleic Acid and Live Attenuated BCG on asthma and the influence of serum cytokines and immune cells. Method： The clinical data of 83 asthmatic patients in our hospital from July 2016 to May 2018 were analyzed retrospectively. According to different treatment methods， they were divided into two groups： the experimental group treated with BCG-PSN （n=42） and the control group treated with Live Attenuated BCG （n=41）. The clinical effect， serum cytokine level， lung function level and immune cell level were compared between the two groups. Result： The total clinical effective rate of the experimental group was 97.62%， significantly higher than 85.37% of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of IL-4， IL-5 and IgE in the two groups were lower than those before treatment， the experimental group were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， IFN-γ in the two groups were higher than those before treatment， the experimental group was higher than that of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of FEV1， FVC and PEF in both groups were higher than those before treatment， and the experimental group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of CD3+ and CD4+ in both groups were lower than those before treatment， CD8+ level in the experimental group was higher than that before treatment， the level of CD8+ in the control group was lower than that before treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of CD3+ and CD4+ in the experimental group were lower than those in the control group， CD8+ level was higher than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： BCG-PSN has a significant therapeutic effect on asthma， improves the level of serum cytokines and immune cells， and improves the indexes of lung function.

哮喘是一種慢性氣道炎癥，由多種細(xì)胞（嗜酸性細(xì)胞、T細(xì)胞、肥大細(xì)胞）和一系列細(xì)胞因子參與。哮喘患者大多伴有呼吸困難或空氣使用不足，運(yùn)動時(shí)呼吸短促，病情嚴(yán)重時(shí)，甚至無法躺下[1-2]。其治療旨在減少呼吸道感染，緩解呼吸短促等癥狀，盡可能保持正常肺功能，減少藥物不良反應(yīng)。哮喘是一種免疫紊亂引起的全身性過敏性疾病?？ń槊缍嗵呛怂幔˙CG-PSN）已被用作哮喘治療的免疫調(diào)節(jié)劑[3-4]。本次研究選取2016年7月-2018年5月本院收治的哮喘患者83例為研究對象進(jìn)行回顧性分析。旨在研究BCG-PSN和減毒活卡介苗治療哮喘的臨床療效及對血清細(xì)胞因子和免疫細(xì)胞水平的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年7月-2018年5月本院收治的83例哮喘患者的臨床資料。診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）實(shí)驗(yàn)室血液檢查嗜酸性粒細(xì)胞增加;（2）痰液檢查嗜酸性粒細(xì)胞增加;（3）肺活量減少、殘氣量與肺總量增加;（4）血?dú)夥治鋈毖趸虼x性酸中毒;（5）胸部影像學(xué)檢查兩肺透亮度增加;（6）特異性過敏檢測lgE增加[5]。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的哮喘患者;（2）患者無其他重大疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病情加重需要調(diào)整治療方案患者;（2）在研究前，患者接受了影響臨床結(jié)果的藥物或物理療法。根據(jù)治療方法不同，分為接受BCG-PSN治療的試驗(yàn)組（n=42）和接受減毒活卡介苗治療的對照組（n=41）。

1.2 方法 兩組患者均給予常規(guī)治療，包括糖皮質(zhì)激素、舒張支氣管、抗感染及對癥治療等。（1）試驗(yàn)組采用卡介苗多糖核酸治療，在哮喘發(fā)作72 h后臀大肌深部肌注卡介苗多糖核酸注射液（生產(chǎn)廠家：浙江萬晟藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S33020001）0.5 mg/次，隔天一次，持續(xù)注射36次。（2）對照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上采用減毒活卡介苗治療，在左上臂三角肌下緣皮內(nèi)注射皮內(nèi)注射用卡介苗（生產(chǎn)廠家：上海生物制品研究所有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20013038）0.1 mL/次，僅注射一次。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組臨床療效。判定標(biāo)準(zhǔn)如下，痊愈：臨床癥狀消失，肺部有輕度哮鳴音;顯效：大多數(shù)癥狀得到改善，肺部哮喘的聲音大大減少;有效：部分癥狀有所改善，肺部哮喘也有所減弱;無效：癥狀無改善，甚至惡化，喘息聲無明顯變化，甚至惡化?？傆行?痊愈+顯效+有效。（2）比較兩組血清細(xì)胞因子水平。采用ELISA法檢測血清細(xì)胞因子IL-4、IL-5、IFN-γ、IgE水平。（3）比較兩組肺功能水平。觀察兩組患者治療前后肺功能FEV1、FVC、PEF水平。（4）比較兩組免疫細(xì)胞水平。免疫細(xì)胞水平檢測：采用ELISA法檢測上清液中CD3+、CD4+、CD8+水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組患者性別、年齡、病程及病情比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組患者臨床療效比較 經(jīng)過治療后發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組臨床總有效率為97.62%，明顯高于對照組的85.37%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.034，P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者血清細(xì)胞因子水平比較 治療前，兩組患者血清細(xì)胞因子水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者IL-4、IL-5及IgE水平均低于治療前，且試驗(yàn)組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后兩組患者IFN-γ水平均高于治療前，且試驗(yàn)組高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組患者肺功能水平比較 治療前，兩組患者FEV1、FVC、PEF水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組患者FEV1、FVC、PEF水平均高于治療前，且試驗(yàn)組均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.5 兩組患者免疫細(xì)胞水平比較 治療前，兩組患者CD3+、CD4+、CD8+水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組CD3+、CD4+水平均低于治療前，試驗(yàn)組CD8+水平高于治療前，對照組CD8+水平低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后，試驗(yàn)組CD3+、CD4+水平均低于對照組，CD8+水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

3 討論

支氣管哮喘屬呼吸內(nèi)科常見疾病，患者多因活動時(shí)氣促，更有甚者平靜時(shí)氣促導(dǎo)致無法平臥[5]。支氣管哮喘急性發(fā)作期治療的關(guān)鍵在于如何快速控制病情，改善肺功能，防止再次發(fā)作。支氣管哮喘是一種反應(yīng)性疾病，如果診治不及時(shí)，隨著病程的延長，可見支氣管平滑肌肥大/增生、氣道上皮細(xì)胞黏液化生、上皮下膠原沉積和纖維化、血管增生以及基底膜增厚等氣道重構(gòu)表現(xiàn)[6]。氣道重構(gòu)的發(fā)生主要與持續(xù)存在的氣道炎癥和反復(fù)的氣道上皮損傷/修復(fù)有關(guān)。當(dāng)外源性變應(yīng)原進(jìn)入體內(nèi)，可促使IgE的合成，若變應(yīng)原再次進(jìn)入體內(nèi)，可與結(jié)合在細(xì)胞表面的IgE交聯(lián)，使該細(xì)胞合成并釋放多種活性介質(zhì)，導(dǎo)致支氣管平滑肌收縮、黏液分泌增加和炎癥細(xì)胞浸潤[7-10]。介質(zhì)作用下的炎癥細(xì)胞可以釋放多種介質(zhì)，使氣道炎癥加劇。臨床上常選用藥物對其進(jìn)行治療，以改善氣流受阻不能通過，抑制氣道炎癥反應(yīng)，使換氣功能正常進(jìn)行。哮喘的主要免疫機(jī)制是Th1/Th2細(xì)胞的比例失衡，Th1細(xì)胞因子的減少和Th2細(xì)胞因子的增加。已有研究證實(shí)哮喘患者存在Th1/Th2失衡和Th2功能亢進(jìn)，BCG多糖核酸組在逆轉(zhuǎn)哮喘患者Th1/Th2失衡方面明顯優(yōu)于活BCG組[11-13]。使用BCG多糖核酸可以使哮喘兒童中的IL-4、IL-5和IgE水平均顯著低于簡單的減毒活BCG治療，IFN-γ高于減毒活BCG治療，證實(shí)了BCG多糖核酸對哮喘患者免疫失衡有調(diào)節(jié)作用[12]。對哮喘患者IL-4、IFN-γ、血清IgE失衡的調(diào)節(jié)，BCG-PSN和減毒活卡介苗表現(xiàn)出相同的作用[13-15]。本文結(jié)果顯示，試驗(yàn)組臨床總有效率為97.62%，明顯高于對照組的85.37%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組患者IL-4、IL-5及IgE水平均低于治療前，且試驗(yàn)組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后兩組患者IFN-γ水平均高于治療前，且試驗(yàn)組高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組患者FEV1、FVC、PEF水平均高于治療前，且試驗(yàn)組均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。分析原因如下，（1）接種途徑。BCG不同接種途徑可產(chǎn)生不同的免疫效果，如鼻腔感染優(yōu)于腹膜或皮下。在國外動物實(shí)驗(yàn)中選擇鼻內(nèi)或腹膜，而該試驗(yàn)對象為哮喘患者，采用常規(guī)BCG接種方式即皮內(nèi)注射，可影響療效。（2）小劑量：據(jù)報(bào)道，107集落形成單位（CFU）的BCG誘導(dǎo)Th1反應(yīng)作為合適的質(zhì)量濃度，并且沒有引起Th2反應(yīng)，而109CFU則會引起Th1和Th2的混合反應(yīng)。為了避免誘導(dǎo)結(jié)核病，本試驗(yàn)選擇正常劑量的BCG，例如0.1 mL/人，僅1次，含有5×104活BCG。文獻(xiàn)[15-20]研究顯示，毛細(xì)支氣管炎的治療中，在多個(gè)陰性PPD的基礎(chǔ)上，重新種植BCG幼苗，0.125 mL/次，最大劑量為0.25 mL，效果很好。隨訪時(shí)間為9～15個(gè)月。沒有發(fā)現(xiàn)結(jié)核感染，這表明它是經(jīng)過臨床檢驗(yàn)的。在避免結(jié)核感染的前提下，非免疫缺陷病患者可以改善BCG接種減毒活疫苗的劑量或頻率，以達(dá)到更好的調(diào)節(jié)Th1/Th2失衡的效果。本研究劑量是安全的，并且能夠更好地調(diào)節(jié)Th1/Th2反應(yīng)，從而達(dá)到更好的效果。

綜上所述，卡介苗多糖核酸治療哮喘效果明顯，對血清細(xì)胞因子與免疫細(xì)胞水平有明顯的改善，同時(shí)還能夠改善肺功能指標(biāo)。

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（收稿日期：2019-03-12） （本文編輯：姬思雨）