腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合戈舍瑞林對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕癥患者血清MMP-9、TIMP-1表達(dá)的影響

閆喜秋

【摘要】 目的：探討腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合戈舍瑞林對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥（EMS）合并不孕癥患者血清MMP-9、TIMP-1表達(dá)的影響。方法：選取2017年5月-2018年4月本院收治的EMS合并不孕癥患者86例為觀察對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各43例。對(duì)照組給予腹腔鏡手術(shù)治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，術(shù)后聯(lián)合戈舍瑞林治療。比較兩組臨床療效、手術(shù)前后血清MMP-9、TIMP-1表達(dá)含量、術(shù)后1年妊娠率與復(fù)發(fā)率情況。結(jié)果：觀察組臨床總有效率為93.02%，明顯高于對(duì)照組的76.74%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;術(shù)后3個(gè)月，觀察組血清MMP-9、TIMP-1表達(dá)含量及MMP-9/TIMP-1比值均明顯低于對(duì)照組（P<0.05）;觀察組術(shù)后1年妊娠率為53.49%，明顯高于對(duì)照組的27.91%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組術(shù)后1年復(fù)發(fā)率為4.65%，明顯低于對(duì)照組的18.60%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合戈舍瑞林可明顯提高子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕癥的臨床療效，提升妊娠率，并降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)血清MMP-9/TIMP-1失衡有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 子宮內(nèi)膜異位癥 不孕癥 腹腔鏡手術(shù) 戈舍瑞林 MMP-9

Effect of Laparoscopic Surgery Combined with Goserelin on Serum MMP-9 and TIMP-1 Expression in Patients with Endometriosis and Infertility/YAN Xiqiu. //Medical Innovation of China， 2020， 17（01）： -168

[Abstract] Objective： To investigate the effects of laparoscopic surgery combined with Goserelin on the expression of serum MMP-9 and TIMP-1 in patients with endometriosis （EMS） complicated with infertility. Method： A total of 86 patients with EMS infertility admitted to our hospital from May 2017 to April 2018 were selected as the observation objects. The patients were divided into observation group and control group by random number table method， 43 cases in each group. The control group was treated with laparoscopic surgery， on the basis of the control group， the observation group was treated with Goserelin. The clinical efficacy， expression levels of serum MMP-9 and TIMP-1 before and after surgery， pregnancy rate and recurrence rate of 1 year after operation were compared between the two groups. Result： The total clinical effective rate of the observation group was 93.02%， significantly higher than 76.74% of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. 3 months after the operation， the expression levels of serum MMP-9 and TIMP-1 in the observation group and the ratio of MMP-9 and TIMP-1 were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. The 1-year pregnancy rate in the observation group was 53.49%， significantly higher than 27.91% in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The recurrence rate was 4.65% in the observation group， significantly lower than 18.60% in the control group （P<0.05）. Conclusion： Laparoscopic surgery combined with Goserelin can significantly improve the clinical efficacy of endometriosis combined with infertility， improve pregnancy rate， and reduce postoperative recurrence rate. The mechanism may be related to the regulation of serum MMP-9/TIMP-1 imbalance.

[Key words] Endometriosis Infertility Laparoscopic surgery Goserelin MMP-9

First-authors address： Jiamusi Maternal and Child Health Hospital， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.01.043

子宮內(nèi)膜異位癥（EMS）主要是指有生長功能的內(nèi)膜細(xì)胞種植于子宮內(nèi)膜以外部位而誘發(fā)疼痛、不孕等癥狀的育齡期婦女常見婦科病。數(shù)據(jù)顯示，EMS發(fā)生率為10%～15%，臨床癥狀表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的繼發(fā)性痛經(jīng)、性交疼痛、盆腔粘連等，且其中高達(dá)30%～50%的患者合并不孕癥[1]。當(dāng)前，腹腔鏡手術(shù)是治療EMS的首選方案，但研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)中無法徹底清除內(nèi)膜異位病灶，術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)40%[2]。研究指出，術(shù)后輔助藥物治療利于預(yù)防EMS患者遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)，提高妊娠率[3]。戈舍瑞林為一種新型促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a），能夠有效下調(diào)雌激素水平，促進(jìn)異位的子宮內(nèi)膜萎縮，提高EMS臨床治療效果。基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-9）是基質(zhì)金屬蛋白酶家族中分子量最大的明膠酶，可加快新生血管生成，增強(qiáng)細(xì)胞間黏附，促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞發(fā)生異位種植生長;基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子1（TIMP-1）屬于金屬蛋白酶的天然特異性抑制劑，研究證實(shí)，EMS與MMP-9、TIMP-1表達(dá)異常有關(guān)[4-5]。因而通過監(jiān)測二者血清表達(dá)含量，助于評(píng)估臨床療效及預(yù)后。據(jù)此，本研究重點(diǎn)探討腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合戈舍瑞林對(duì)EMS合并不孕癥患者血清MMP-9、TIMP-1表達(dá)及妊娠率、復(fù)發(fā)率的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年5月-2018年4月本院收治的EMS合并不孕癥患者86例為觀察對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）EMS均經(jīng)活組織病理檢查確診，且符合《子宮內(nèi)膜異位癥的診斷與治療規(guī)范》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，且按美國生育協(xié)會(huì)修訂的分期標(biāo)準(zhǔn)分期（r-AFS）為Ⅰ～Ⅳ期;（2）不孕為未避孕同房1年以上未懷孕，且滿足《婦產(chǎn)科學(xué)（第8版）》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];（3）有生育需求的已婚育齡女性，且月經(jīng)周期正常，近半年內(nèi)未接受過激素治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并重要臟器功能障礙者;（2）合并生殖道畸形、子宮肌瘤、免疫缺陷等其他原因影響受孕者;（3）有精神系統(tǒng)疾病者;（4）有手術(shù)禁忌證或藥物過敏者;（5）配偶性功能障礙、精液異常者;（6）不配合隨訪者。按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各43例?；颊呔榍液炇鹬橥鈺?，本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

1.2 方法 兩組均行氣管插管全麻下腹腔鏡手術(shù)治療，取膀胱截石位，常規(guī)四孔法置入Trocar，建立氣腹壓力為11～13 mm Hg。全面探查腹腔，根據(jù)病變范圍及盆腔粘連程度選擇術(shù)式，包括盆腔粘連松解術(shù)、盆腔異位病灶電凝術(shù)、卵巢異位囊腫剝除術(shù)。異位病灶清除后再以0.9%氯化鈉溶液對(duì)腹腔進(jìn)行徹底沖洗。術(shù)后常規(guī)給予抗生素預(yù)防感染。觀察組在此基礎(chǔ)上于月經(jīng)來潮第1天皮下注射醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑（生產(chǎn)廠家：AstraZeneca UK Limited，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20160052，規(guī)格：3.6 mg/支）3.6 mg，每4周1次，連續(xù)治療3次。兩組每個(gè)月進(jìn)行1次復(fù)診，連續(xù)隨訪1年。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組臨床療效，于術(shù)后3個(gè)月進(jìn)行療效評(píng)定，評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)如下，顯效：臨床癥狀、體征均消失，B超檢查顯示盆腔包塊消失;有效：臨床癥狀、體征均明顯改善，B超檢查顯示盆腔包塊明顯縮小;無效：臨床癥狀、體征未見緩解或加重，盆腔包塊無變化或惡化[8]?？傆行?顯效+有效。（2）比較兩組治療前后血清MMP-9、TIMP-1表達(dá)含量及MMP-9/TIMP-1比值，實(shí)驗(yàn)室檢查：術(shù)前，術(shù)后3個(gè)月，抽取患者空腹靜脈血5 mL，以離心半徑為12.50 cm，經(jīng)3 000 r/min離心速度離心10 min，取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測MMP-9表達(dá)含量，采取化學(xué)發(fā)光法檢測TIMP-1表達(dá)含量，并計(jì)算MMP-9/TIMP-1比值，檢測過程嚴(yán)格按照試劑盒（北京熱景生物技術(shù)有限公司，）操作說明書進(jìn)行。（3）比較兩組妊娠率及復(fù)發(fā)率，術(shù)后統(tǒng)計(jì)并記錄患者6個(gè)月、1年妊娠情況，術(shù)后1年復(fù)發(fā)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組中年齡25～41歲，平均（33.48±5.20）歲;EMS病程2～6年，平均（4.57±0.54）年;不孕病程1～5年，平均（3.20±0.34）年;r-AFS分期：Ⅰ期10例、Ⅱ期19例、Ⅲ期8例、Ⅳ期6例。對(duì)照組中年齡24～42歲，平均（33.57±5.35）歲;EMS病程2～7年，平均（4.65±0.58）年;不孕病程1～5年，平均（3.31±0.37）年;r-AFS分期：Ⅰ期11例、Ⅱ期20例、Ⅲ期7例、Ⅳ期5例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。具可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組臨床總有效率為93.02%，明顯高于對(duì)照組的76.74%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.441，P=0.035）。見表1。

2.3 兩組手術(shù)前后血清MMP-9、TIMP-1表達(dá)含量及MMP-9/TIMP-1比值比較 術(shù)前，兩組血清MMP-9、TIMP-1表達(dá)含量及MMP-9/TIMP-1比值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;術(shù)后3個(gè)月，兩組上述指標(biāo)均明顯低于術(shù)前，且觀察組均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組妊娠及復(fù)發(fā)情況比較 兩組術(shù)后6個(gè)月妊娠率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;觀察組術(shù)后1年妊娠率為53.49%，明顯高于對(duì)照組的27.91%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組術(shù)后1年復(fù)發(fā)率為4.65%，明顯低于對(duì)照組的18.60%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

當(dāng)前，臨床上對(duì)EMS合并不孕的具體發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但普遍認(rèn)為與盆腹腔粘連導(dǎo)致卵細(xì)胞運(yùn)輸不暢、免疫細(xì)胞異?；罨?、腹腔微環(huán)境改變等相關(guān)[9-10]。減輕臨床癥狀體征、提高妊娠率、降低復(fù)發(fā)率是治療EMS合并不孕的關(guān)鍵。腹腔鏡微創(chuàng)術(shù)雖然近期療效確切，但術(shù)中無法徹底清除微小、深部及非典型病灶，殘留的病灶在激素刺激下可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，影響患者預(yù)后[11-12]。故而臨床上多主張于腹腔鏡術(shù)后聯(lián)合藥物治療，以進(jìn)一步鞏固療效，并促進(jìn)殘余病灶萎縮、壞死。

戈舍瑞林屬于一種新型長效GnSRH-a，具有半衰期長、穩(wěn)定性良好的特點(diǎn)，可對(duì)垂體分泌促性腺激素起到長效抑制作用，并可阻斷下丘腦-垂體-卵巢軸，下調(diào)雌孕激素水平，誘導(dǎo)暫時(shí)性閉經(jīng)，促使異位病灶因缺乏激素支持而萎縮、退化，利于減少復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[13-14]。同時(shí)，戈舍瑞林可上調(diào)輔助性T淋巴細(xì)胞增殖活性，利于逐步增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能，從而能夠提高機(jī)體自身對(duì)殘留病灶殺傷作用。此外，戈舍瑞林還可促進(jìn)子宮內(nèi)膜組織修復(fù)，改善病灶周圍微循環(huán)，且停藥后可快速恢復(fù)排卵功能，因而利于提高術(shù)后妊娠率[15]。此次研究結(jié)果顯示，觀察組臨床總有效率為93.02%，明顯高于對(duì)照組的76.74%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組術(shù)后1年妊娠率為53.49%，明顯高于對(duì)照組的27.91%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組術(shù)后1年復(fù)發(fā)率為4.65%，明顯低于對(duì)照組的18.60%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。該結(jié)果基本與既往文獻(xiàn)[16]報(bào)道一致，表明相較于單純腹腔鏡手術(shù)，腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合戈舍瑞林可明顯提高近期療效，緩解臨床癥狀體征，并提高遠(yuǎn)期妊娠率，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

研究發(fā)現(xiàn)，MMP-9作為基質(zhì)金屬蛋白酶家族的明膠酶，可有效降解局部細(xì)胞外基質(zhì)，輔助子宮內(nèi)膜細(xì)胞穿透基底膜及周圍結(jié)締組織，從而引發(fā)異位黏附種植、浸潤生長[17-18]。許麗娜等[19]的研究顯示，MMP-9在EMS患者血清中呈高水平狀態(tài)，且與EMS分期呈正相關(guān)，參與EMS的發(fā)病及病程進(jìn)展。TIMP-1是分子量最大、活性最強(qiáng)的特異性MMP-9抑制劑，正常機(jī)體狀態(tài)下，其與MMP-9以1︰1比例結(jié)合，此時(shí)可保持細(xì)胞外基質(zhì)修復(fù)與破壞過程的動(dòng)態(tài)平衡，但一旦二者表達(dá)失衡，會(huì)引起一系列病理性改變[20]。此次研究結(jié)果顯示，術(shù)后3個(gè)月，觀察組血清MMP-9、TIMP-1表達(dá)含量均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且MMP-9/TIMP-1比例接近1︰1，表明腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合戈舍瑞林可促進(jìn)MMP-9/TIMP-1平衡，有效維持細(xì)胞外基質(zhì)的完整性，其可能為戈舍瑞林發(fā)揮鞏固手術(shù)療效、減少復(fù)發(fā)的重要機(jī)制。

綜上所述，腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合戈舍瑞林可明顯提高子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕癥的臨床療效，提升妊娠率，并降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)血清MMP-9/TIMP-1失衡有關(guān)。

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（收稿日期：2019-07-18） （本文編輯：姬思雨）