老年梗阻性肥厚型心肌病患者經(jīng)皮室間隔化學(xué)消融術(shù)有效性和安全性分析

鄭順文 戴錦杰 施鴻毓 秦牧 陳暉 吳衛(wèi)華 劉旭 何奔 仇興標(biāo)

梗阻性肥厚型心肌?。╤ypertrophic obstructive cardiomyopathy， HOCM）是以室間隔非對稱性肥厚和左心室流出道梗阻為特征的一種疾病，常導(dǎo)致心絞痛、氣急、昏厥和猝死。經(jīng)皮室間隔化學(xué)消融術(shù)（percutaneous transluminal septal myocardial ablation，PTSMA）是近年來治療HOCM的新技術(shù)，在歐洲已被廣泛使用，在青年和中年患者中已得到很好的證實［1］?！?011年美國心臟病學(xué)會基金會（American College of Cardiology Foundation，ACCF）/ 美國心臟協(xié)會（American Heart Association，AHA）指南》［2］推薦PTSMA可適用于存在手術(shù)切除禁忌證或合并高齡、其他基礎(chǔ)疾病認為手術(shù)風(fēng)險高患者（Ⅱa，B）。然而關(guān)于老年患者行PTSMA手術(shù)效果和安全性的隊列研究目前并不多。本研究目的是分析PTSMA在青中年（年齡＜55歲）和老年（年齡≥55歲）患者中的手術(shù)療效和安全性以及術(shù)后生存率的差異。

1 對象與方法

1. 1 研究對象

回顧性分析2001年4月至2019年1月在上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院接受PTSMA治療的連續(xù)111例HOCM患者。肥厚型心肌病通常指二維超聲心動圖測量的室間隔或左心室壁厚度≥15 mm，通常不伴有左心室腔擴大，需排除負荷增加如高血壓病、主動脈瓣狹窄和先天性主動脈瓣下隔膜等引起的左心室壁增厚［3］。

PTSMA入選標(biāo)準：經(jīng)充分藥物治療效果不佳或不能耐受藥物不良反應(yīng)，仍有嚴重臨床癥狀，胸悶、胸痛，美國紐約心臟病協(xié)會（New York Heart Association， NYHA）心功能分級Ⅱ～Ⅳ級或反復(fù)黑矇、暈厥，左心室流出道靜息壓差≥50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或激發(fā)壓差≥70 mmHg，室間隔厚度≥15 mm，超聲心動圖證實梗阻位于室間隔基底段，且冠狀動脈造影顯示有適合消融的間隔支。排除標(biāo)準：（1）非梗阻性心肌病；（2）合并嚴重的二尖瓣病變；（3）室間隔心肌較?。ǎ?5 mm）和室間隔心肌中部梗阻者；（4）合并其他需要手術(shù)的疾患；（5）不能確定靶血管間隔支及球囊在間隔支固定不確切。按照年齡分成兩組：青年組（年齡＜55歲）和老年組（年齡≥55歲）。本研究經(jīng)上海市胸科醫(yī)院倫理委員會批準（KS1943）。因該研究屬于回顧性分析，倫理委員會認為不需要患者簽署知情同意書。

1. 2 手術(shù)方法

PTSMA方法：在局部麻醉下進行，常規(guī)經(jīng)右側(cè)橈動脈入徑行冠狀動脈造影及左心室造影，連續(xù)記錄左心室流出道壓力波形初步判定壓差，擬PTSMA者保留豬尾導(dǎo)管在左心室心尖部，另穿刺右側(cè)股動脈保留7 F指引導(dǎo)管在主動脈根部行雙入徑同步測壓。對測得靜息左心室流出道壓差（left ventricular outflow tract gradient， LVOTG）＜50 mmHg患者行激發(fā)試驗（早搏刺激法），重新記錄LVOTG，對靜息LVOTG≥50 mmHg或激發(fā)后LVOTG≥70 mmHg且有滿意靶血管間隔支患者施行PTSMA。所有患者均于術(shù)前在右心室放置臨時起搏電極備用，術(shù)中密切進行心電、血壓、呼吸和氧飽和度監(jiān)測。術(shù)中選擇能恰當(dāng)暴露靶血管間隔支的工作體位（一般為右前斜位或頭位），盡量選擇粗大并支配左心室流出道心肌的間隔支進行消融。沿指引導(dǎo)管送入0.014 in（1 in=2.54 cm）導(dǎo)絲至該間隔支遠端，再將直徑合適的Over-The-Wire球囊（OTW球囊）（1.5～2.5 mm）送入該間隔支內(nèi)，以4～6 atm（1 atm=101.325 kPa）大氣壓充盈氣囊，若此時LVOTG 有降低趨勢，可認為該血管為靶血管。否則，試封堵另一間隔支。在證實無側(cè)支循環(huán)及無對比劑反流至左前降支后，撤出導(dǎo)絲，通過球囊中心腔緩慢勻速注入無水酒精，推注速度一般在 0.5～1.0 ml/min，推注過程中如發(fā)現(xiàn)LVOTG降低≥50%或三度房室傳導(dǎo)阻滯則終止推注，患者胸痛不能耐受或血流動力學(xué)不穩(wěn)定則暫停推注。停止注射無水酒精后5～10 min去除球囊壓力并撤出球囊，再次冠狀動脈造影以證實靶血管間隔支閉塞及左前降支血流正常。

即刻消融成功定義：通常認為LVOTG下降≥ 50%，或靜息LVOTG＜30 mmHg，是即刻手術(shù)成功的標(biāo)志。其他表現(xiàn)包括靶血管間隔支造影不顯影或血流減慢、心臟雜音減輕、超聲心動圖顯示的消融心肌室間隔萎縮、收縮期二尖瓣前向運動征（systolic anterior motion，SAM）減輕或消失、LVOTG降低以及臨床癥狀改善等。

1. 3 觀察指標(biāo)

（1）開始時間：隨訪開始于患者行PTSMA后，所有入選患者從病歷系統(tǒng)中收集基線數(shù)據(jù)包括：年齡，性別，NYHA心功能分級，是否合并心房顫動、高血壓病、冠心病、糖尿病等心血管危險因素，左心房內(nèi)徑，最大室間隔厚度，最大左心室后壁厚度，左心室收縮末期內(nèi)徑，左心室舒張末期內(nèi)徑，左心室射血分數(shù)，最大左心室流出道壓差（靜息或激發(fā)）以及圍術(shù)期不良事件等。（2）隨訪方式：通過電話（術(shù)后3個月，術(shù)后每1年）或門診隨訪長期預(yù)后情況。評價每位患者的生命狀態(tài)，臨床癥狀，NYHA心功能分級，暈厥，室性心律失常，心房顫動，卒中，起搏器植入術(shù)，埋藏式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫（implantable cardioverter- defibrillator，ICD）植入術(shù)，二次消融或外科心肌切除術(shù)等，對于死亡患者通過與其家屬溝通了解死亡原因。（3）研究終點及定義：研究主要終點是全因死亡，次要終點為肥厚型心肌病相關(guān)死亡，包括心原性猝死、缺血性卒中致死以及心力衰竭致死。

1. 4 統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析。計量資料采用均值±標(biāo)準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗或Mann-Whitney檢驗。計數(shù)資料以例（百分數(shù)）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。應(yīng)用Kaplan-Meier法計算生存率。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組患者一般基線資料比較

共111例患者中位年齡為56.0（15.0，82.0）歲，女性42例（37.8%）。青年組中位年齡43.5（15.0，54.0）歲，老年組中位年齡為63.0（55.0，82.0）歲，兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。老年組患者合并高血壓?。?1.7%比11.8%，P＜0.001］、冠心?。?5.0%比2.0%，P=0.040］、左心室舒張末期內(nèi)徑［46（32，54）mm比43（30，55）mm，P=0.034］和左心室收縮末期內(nèi)徑［28.0（19.0，35.0）mm比26.5（10.0，36.0）mm，P=0.011］均顯著高于青年組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。但青年組患者室間隔厚度高于老年組患者［20.0（13.0，28.0）mm比18.5（13.0，28.0）mm，P=0.022］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

表1 兩組患者一般資料比較

2. 2 兩組患者PTSMA 圍術(shù)期不良事件

PTSMA術(shù)即刻總體成功率為68.5%，青年組患者、老年組患者分別為66.7% 、70.0%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.838）。第一間隔支和第二間隔支為優(yōu)選靶血管，總體消融平均酒精量為2.0（1.0，5.0）ml，兩組患者比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯、房室傳導(dǎo)阻滯、室性心律失常、迷走反射或其他原因?qū)е碌脱獕簽槭中g(shù)常見并發(fā)癥。1例患者（66歲）術(shù)后因反復(fù)心房顫動發(fā)作最終導(dǎo)致心原性休克搶救無效死亡，1例患者（34歲）術(shù)后心功能不全經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)。10例患者發(fā)生短暫完全性房室傳導(dǎo)阻滯；2例患者（均≥55歲）因持續(xù)高度房室傳導(dǎo)阻滯需植入永久起搏器，另外14例患者發(fā)生非陣發(fā)性室性心動過速，一部分為加速性室性自主心律形成導(dǎo)致（表2）。

表 2 兩組患者PTSMA 圍術(shù)期不良事件比較

2. 3 兩組患者長期隨訪結(jié)果

111例患者中1例圍術(shù)期死亡，對其余110例患者進行了長期隨訪，隨訪時間為3～212（35.5±48.2）個月。隨訪率為86.4%（95/110），末次隨訪時間為2019年4月，僅有2例患者NYHA心功能分級Ⅲ級，其余較術(shù)前均明顯改善。長期隨訪全因死亡11例，總死亡率10.0%（11/110），其中6例明確心原性猝死，3例因心房顫動、急性腦梗死致死，1例因心力衰竭致死，1例因肺部感染死亡。青年組發(fā)生3例死亡，老年組發(fā)生8例死亡。1例患者術(shù)后行二次PTSMA以及3例患者術(shù)后行心肌切除術(shù)，6例患者術(shù)后因新發(fā)心房顫動行經(jīng)導(dǎo)管射頻消融術(shù)，1例因室上性心動過速行經(jīng)導(dǎo)管射頻消融術(shù)。HOCM及各年齡亞組患者PTSMA后無全因死亡Kaplan-Meier函數(shù)曲線如圖1～2。

圖 1 111例梗阻性肥厚型心肌病患者接受經(jīng)皮室間隔化學(xué)消融術(shù)Kaplan-Meier函數(shù)分析術(shù)后無全因死亡1年、5年和10年總生存率分別為96.9%、93.4%和81.1%

圖 2 111例梗阻性肥厚型心肌病患者接受經(jīng)皮室間隔化學(xué)消融術(shù)Kaplan-Meier函數(shù)分析青年組和老年組術(shù)后1年、5年、10年總生存率分別97.7%、97.7%、91.6%和96.2%、89.7%、66.4%（P=0.068）

3 討論

HOCM是最常見的遺傳性心臟病，以室間隔不對稱肥厚和室內(nèi)梗阻為特征?；颊叽嬖趪乐毓Ｗ韬兔黠@癥狀且藥物治療效果不佳或不能耐受是室間隔減容治療的適應(yīng)證，包括手術(shù)切除和介入治療［4-5］。室間隔心肌切除一直是治療的標(biāo)準方法，癥狀和血流動力學(xué)改善良好，死亡率為0.4%［6］。1995年P(guān)TSMA開始被應(yīng)用于HOCM患者，長期隨訪結(jié)果證實了該方法的有效性［7-12］。2011 ACCF/AHA指南［2］推薦PTSMA可適用于存在手術(shù)切除禁忌證或合并高齡、其他疾病等高手術(shù)風(fēng)險患者（Ⅱa，B）。2014歐洲心臟病學(xué)會（European Society of Cardiology，ESC）指南［3］建議手術(shù)方法的選擇應(yīng)該建立在二尖瓣和室間隔解剖結(jié)構(gòu)系統(tǒng)評估基礎(chǔ)上，如果同時伴有需要其他外科治療（如二尖瓣修補/置換、乳頭肌手術(shù)）的疾病時，推薦行室間隔心肌切除手術(shù)（Ⅰ，C），然而對于老年患者的研究報道較少。

既往研究證實PTSMA能夠顯著改善左心室流出道梗阻和臨床癥狀，且與年齡無關(guān)［9，11，13］。Liebregts等［11］納入217例HOCM患者，年齡（54±12）歲，因癥狀性左心室流出道梗阻行PTSMA?；颊叻譃榈妄g組（≤55歲）和高齡組（＞55歲），并且按年齡1∶1匹配非HOCM患者， 結(jié)果顯示PTSMA對于減輕低齡組和高齡組患者的癥狀同樣有效，低齡組患者發(fā)生手術(shù)相關(guān)的房室傳導(dǎo)阻滯概率更低。同時該研究也表明PTSMA后的長期死亡率和不良心律失常事件的風(fēng)險較低，與年齡匹配的非HOCM患者相當(dāng)。在另一項研究中，1197例接受PTSMA患者，平均年齡（58±14）歲，按年齡分為青年組（≤50歲）、中年組（51～65歲）和老年組（＞65歲），結(jié)果顯示三組手術(shù)有效性相當(dāng)，30 d死亡率和永久起搏器植入比例老年組高于青年組（2%比0.3%， P＜0.001；16%比8%，P＜0.001），術(shù)后平均隨訪（5.4±4.2）年，165例（14%）患者死亡，青年組、中年組和老年組患者的年死亡率分別為1%、2%和5%（P＜0.01）［9］。本研究中，總體消融成功率為68.5%，青年組患者、老年組患者分別為66.7% 、70.0%。在最后1次隨訪中，全因死亡11例，總死亡率10.0%（11/110），除外1例因肺部感染死亡，其余10例均為肥厚型心肌病相關(guān)死亡。青年組患者和老年組患者1年、5年、10年總生存率分別97.7%、97.7%、91.6%和96.2%、89.7%、66.4%，老年組患者術(shù)后累積生存率低于青年患者（P=0.068）。從本研究可以看出，老年組患者合并并發(fā)癥相對較多，圍術(shù)期主要不良心血管事件（包括心原性死亡、高度房室傳導(dǎo)阻滯需植入永久起搏器、由于心室顫動或室性心動過速引起的心搏驟停復(fù)蘇等）發(fā)生率較青年組高（P=0.060）。已有報道年齡作為一個影響肥厚型心肌病患者長期心血管事件的獨立影響因子，同時其他文獻也指出年齡是HOCM患者PTSMA術(shù)后心血管死亡的影響因子［13-14］。

通常手術(shù)過程中確定靶血管的方法有兩種：（1）在可能的間隔支血管行球囊充盈試堵閉，此時如果出現(xiàn)壓差降低，可確定其為靶血管；（2）在球囊試堵閉的過程中經(jīng)中心腔注射超聲對比劑，如果超聲對比劑在對應(yīng)于梗阻部位的心肌著色，且無其他心肌部位的著色，也可確定其為靶血管。一般認為后者成功率較前者高20%，且可減少無水酒精用量，從而減少并發(fā)癥。在本研究中，由于費用及可獲得性等原因未采用國際上通行的超聲對比劑確定靶血管方法，而是采用經(jīng)典的球囊試堵閉壓差測試法；另外，在部分流出道梗阻部位偏低的患者，結(jié)合右前斜位30°時左心室造影左前降支延遲顯影所對應(yīng)的間隔支血管，直接選擇該血管而非通常的第一或第二間隔支，也間接地減少了酒精用量，提高了消融效率［15］。本研究中患者總體消融即刻成功率68.5%，稍低于多數(shù)文獻報告的即刻成功率［8-10，12］，然而因高度房室傳導(dǎo)阻滯而置入永久起搏器的發(fā)生率為1.8%，遠低于多數(shù)文獻報告的10%左右［8，11，14］，可能與本研究中所用的無水酒精的總量較少有關(guān)。

2016年歐洲一項多國家注冊研究，納入1275例因HOCM行PTSMA患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)更高的酒精用量對于改善左心室流出道梗阻僅僅是稍微的提高，但卻導(dǎo)致了圍術(shù)期完全性房室傳導(dǎo)阻滯更高的發(fā)生率［16］。雖然老年HOCM患者酒精消融的效果與青年患者相當(dāng)，但手術(shù)相關(guān)的主要不良心血管事件風(fēng)險可能增加，術(shù)后長期總生存率低于青年組患者。對于老年藥物難治性HOCM患者治療方式選擇需綜合考慮，包括患者基本生命狀態(tài)（年齡、基礎(chǔ)疾?。⒍獍昙笆议g隔解剖位置、患者意愿等，并且需要在手術(shù)經(jīng)驗較為豐富的醫(yī)學(xué)中心進行。

本研究的局限性：（1）是在單一中心進行的回顧性觀察性研究，因此，未測量的混雜因素可能會影響觀察到的結(jié)果；（2）本研究樣本量偏?。唬?）隨訪率不完全，有可能造成結(jié)果偏倚。另外，本研究是觀察年齡等因素對PTSMA的短期及長期療效及安全性影響，并沒有將非HOCM患者接受藥物治療和HOCM患者接受心肌切除術(shù)納入研究。

老年HOCM患者PTSMA效果與青年患者相當(dāng)，但手術(shù)相關(guān)的主要不良心血管事件風(fēng)險可能增加，術(shù)后長期總生存率略低于青年組患者。