瞬時無波形比值與血流儲備分數(shù)的相關(guān)性及其影響因素

何立蕓 張瑞濤 張永珍 崔鳴 韓江莉 徐昕曄 汪宇鵬 米琳 牛杰 王貴松 高煒 郭麗君

血流儲備分數(shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）是冠狀動脈病變功能學(xué)評價的“金標準”，國內(nèi)外指南均推薦以FFR指導(dǎo)無缺血證據(jù)的臨界病變或多支血管病變患者的血運重建策略［1-2］。但檢測FFR必須使用血管擴張劑使微循環(huán)阻力充分降低［3］，而藥物的使用不僅增加了操作的復(fù)雜性和創(chuàng)傷性，還存在一定的不良反應(yīng)和禁忌證，如哮喘、心動過緩、低血壓等，因此限制了FFR的應(yīng)用。

瞬時無波形比值（instantaneous wave-free ratio，iFR）是由FFR衍生的無需血管擴張劑的病變功能學(xué)檢測指標，是心動周期特定時段，即心臟無波形期病變遠端的冠狀動脈內(nèi)壓力與冠狀動脈口部壓力的比值，此時段心肌微循環(huán)阻力類似于應(yīng)用血管擴張劑誘發(fā)的充血狀態(tài)下的阻力［4］。iFR重復(fù)性高，與FFR顯著相關(guān)［4-6］。iFR在臨界病變、彌漫病變、串聯(lián)病變、急性心肌梗死急性期非梗死相關(guān)動脈的評價等方面具有獨特的優(yōu)勢，以iFR指導(dǎo)的介入治療效果非劣于FFR［7］。因此國外指南也推薦以iFR指導(dǎo)冠心病患者的介入策略，當iFR≤0.89時認為病變具有功能學(xué)意義而推薦進行血運重建治療［1，8］。但目前iFR在國內(nèi)尚未廣泛開展，少有臨床研究發(fā)表，其中iFR與FFR的相關(guān)性及診斷一致性的影響因素研究少見文獻報道。

1 對象與方法

1. 1 研究對象

回顧性收集北京大學(xué)第三醫(yī)院2015年5月至2019年4月因冠心病同時接受iFR和FFR檢測的患者。入選標準：（1）冠狀動脈造影（coronary angiography，CAG）直徑狹窄30%～70%的臨界病變或直徑狹窄＜90%無心肌缺血客觀證據(jù)的病變；（2）經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）術(shù)后需復(fù)查FFR的病變。排除標準：（1）左或右冠狀動脈開口病變；（2）冠狀動脈旁路移植；（3）急性心肌梗死＜7 d；（4）心力衰竭；（5）低血壓；（6）心動過緩；（7）哮喘；（8）嚴重腎功能不全。根據(jù)iFR和FFR結(jié)果，計算出iFR預(yù)測FFR≤0.80的最佳臨界值，以指南推薦的判斷病變是否具有功能學(xué)意義的界值iFR 0.89和FFR 0.80將患者分為一致組（FFR≤0.80且iFR≤0.89，或FFR＞0.80且iFR＞0.89）和不一致組（FFR＞0.80且iFR≤0.89，或FFR≤0.80且iFR＞0.89），比較兩組間臨床因素的差異；并進一步以FFR 0.80和iFR 0.89為界值將測量結(jié)果分為四組，比較四組間病變解剖學(xué)因素的差異。

1. 2 研究方法

1. 2. 1 資料收集 患者均接受選擇性CAG，由不知病變功能學(xué)檢測結(jié)果的技師對圖像進行冠狀動脈定量分析（quantitative coronary analysis，QCA），記錄患者的病變部位、參考血管直徑（reference diameter，RD）、直徑狹窄（diameter stenosis，DS）、面積狹窄（area stenosis，AS）、最小管腔直徑（minimal lumen diameter，MLD）、最小管腔面積（minimal lumen area，MLA）和病變長度（lesion length，LL）等病變解剖學(xué)指標。同時記錄患者的性別、年齡、身高、體重、合并用藥、既往病史及臨床診斷等一般資料，并記錄血清肌酐（creatinine，Cr）、尿酸（uric acid，UA）、血脂、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、N末端B型腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）等實驗室指標，同時收集患者室間隔厚度、左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室射血分數(shù)、左心室質(zhì)量指數(shù)等超聲心動圖指標。

1. 2. 2 iFR與FFR測量 iFR與FFR的測量使用Volcano S5冠狀動脈腔內(nèi)生理記錄儀及PrimeWire壓力導(dǎo)絲。在完成體外零點校正后將導(dǎo)絲送入冠狀動脈開口，將壓力感受器置于6 F導(dǎo)引導(dǎo)管口外1～2 mm處完成體內(nèi)壓力校正。然后送導(dǎo)絲將壓力感受器置于病變遠端至少3 cm處。向冠狀動脈內(nèi)推注硝酸甘油200 μg，待壓力曲線平穩(wěn)后進行測量。以冠狀動脈內(nèi)壓力曲線上的重撥切跡為舒張期開始，以專用軟件測量無波形間期（舒張期開始后的25%至舒張期結(jié)束前5 ms）內(nèi)的遠端冠狀動脈平均壓（Pd wave-free period）和冠狀動脈口部平均壓（Pa wave-free period）。iFR= Pd wave-free period/Pa wave-free period。隨后經(jīng)肘正中靜脈輸注腺苷三磷酸140 μg/（kg · min）誘發(fā)微循環(huán)最大充血，讀取壓差最大時的遠端冠狀動脈平均壓（Pd）和冠狀動脈口部平均壓（Pa），F(xiàn)FR=Pd/Pa。測量完成后回撤導(dǎo)絲再次使壓力感受器位于冠狀動脈口部，觀察Pd和Pa兩條曲線是否彌合，若偏差＞3 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），則重復(fù)上述測量。記錄患者的iFR和FFR結(jié)果。

1. 3 統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行處理。以Kolmogorov-Smirnov法進行正態(tài)性檢驗。正態(tài)分布的計量資料用（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗或F檢驗。非正態(tài)分布的計量資料用M（Q1，Q3）表示，組間比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗，相關(guān)性分析應(yīng)用Spearman相關(guān)性檢驗。計數(shù)資料用頻數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC）分析iFR與FFR的一致性。以二元logistic回歸進行多因素分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 患者基本情況

共對60例患者的80支冠狀動脈進行了FFR和iFR測量（部分冠狀動脈在PCI術(shù)前和術(shù)后均進行了測量），從而共獲得了109組FFR和iFR數(shù)據(jù)，F(xiàn)FR和iFR中位數(shù)分別為0.80（0.74，0.85）和0.90（0.87，0.94）?；€靶血管病變DS為（44.2±10.6）%；34組（31.2%）數(shù)據(jù)來自于PCI術(shù)后，PCI術(shù)后DS為（22.7±9.6）%。

2. 2 iFR與FFR的相關(guān)性及診斷一致性

相關(guān)分析顯示，iFR與FFR呈明顯線性相關(guān)（r=0.780，P＜0.001，圖1）。Bland-Altman分析顯示， iFR與FFR差值的平均值為（0.107±0.064），95%一致性界限為-0.018～0.232（圖2）。

圖 1 109組數(shù)據(jù)iFR與FFR的相關(guān)性

圖 2 109組數(shù)據(jù)iFR與FFR的Bland-Altman分析

以FFR≤0.80為病變誘發(fā)心肌缺血的界值，iFR的ROC曲線下面積（area under curve，AUC）為0.870（95%CI 0.805～0.935，P＜0.001，圖3）。本研究患者中預(yù)測FFR≤0.80的最佳臨界值為iFR≤0.90，其敏感度為77.6%，特異度為76.7%，陽性預(yù)測值（positive predictive value，PPV）為87.2%，陰性預(yù)測值為（negative predictive value，NPV）為69.4%，診斷一致率為77.1%。以PPV和NPV分別超過90%的界值區(qū)間作為iFR“灰區(qū)”，則iFR“灰區(qū)”為0.88～0.94，61次測量結(jié)果位于“灰區(qū)”。如僅對iFR為“灰區(qū)”的病變進行FFR檢測，其余以iFR作為判斷標準，則該雜交策略可使二者診斷一致率達到96.3%，使44.0%的檢測免于使用腺苷。

圖 3 109組數(shù)據(jù)iFR預(yù)測FFR≤0.80的ROC曲線分析

2. 3 iFR與FFR診斷一致性的影響因素

為探索影響iFR與FFR一致性的臨床因素，僅選取每位患者第一次檢測的iFR和FFR數(shù)據(jù)，以FFR（≤0.80）和iFR（≤0.89）判斷心肌缺血的結(jié)果是否一致將60例患者分為一致組（46例）和不一致組（14例）。不一致組患者的體重指數(shù)（body mass index，BMI）（P=0.002）和肌酐清除率（P=0.029）較高，而兩組患者在年齡、性別、吸煙史、診斷、既往病史、合并用藥、其他實驗室檢查、超聲心動圖、病變解剖學(xué)指標等方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05，表1～2）。二元logistic回歸分析顯示BMI是iFR與FFR診斷不一致的獨立影響因素（OR 1.463，95%CI 1.093～1.957，P=0.010）。

表1 iFR 與FFR 一致組與不一致組患者資料比較

為了進一步探索影響二者一致性的病變解剖學(xué)因素，以 FFR是否≤0.80和iFR是否≤0.89將109組測量數(shù)據(jù)分為四組。四組數(shù)據(jù)間的RD、MLD和MLA比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01），與FFR≤0.80且iFR≤0.89組相比， FFR≤0.80且iFR＞0.89組的RD、MLD和MLA較大（均P＜0.05，表3）。

表2 iFR 與FFR 一致組與不一致組患者的病變解剖學(xué)因素比較

表3 影響iFR 與FFR 一致性的病變解剖學(xué)因素比較

3 討論

由于FFR指導(dǎo)的功能性血運重建既能改善患者預(yù)后，又具有良好的衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)效益，因此日益受到廣泛重視［9］。但FFR存在一定禁忌證，并增加操作復(fù)雜性和創(chuàng)傷性；而iFR在測量時不需使用微循環(huán)擴張劑，不但簡化了功能學(xué)評價流程，而且使更多患者獲得了功能學(xué)評價的可能，因此具有巨大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

iFR與FFR具有良好的一致性，以往研究中二者的相關(guān)系數(shù)為0.75～0.812［5，10］，與FFR≤0.80對應(yīng)的iFR臨界值為0.89～0.90，AUC為0.86～0.90，診斷一致率為80.0%～82.5%［6，11-12］。本研究中iFR與FFR的相關(guān)系數(shù)為0.780，預(yù)測FFR≤0.80的最佳臨界值為iFR≤0.90，AUC為0.870，診斷一致率為77.1%，與以往研究結(jié)果相似。納入了1768例患者的RESOLVE研究［13］中的Bland-Altman分析顯示，iFR數(shù)值平均較FFR高0.10（95%一致性界限為-0.06～0.26），而該結(jié)果也與本研究結(jié)果相近。對比iFR與FFR指導(dǎo)治療策略選擇的DEFINEFLAIR［14］和IFR-Swedeheart研究［15］均顯示兩組間的1年主要不良心血管事件相似，而iFR組的操作相關(guān)不良反應(yīng)和手術(shù)時間顯著低于FFR組。以往研究和本研究結(jié)果都證實iFR與FFR具有較高的相關(guān)性，可用于指導(dǎo)治療策略的選擇，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

為減少血管擴張劑的使用，有研究探討了iFRFFR雜交策略，發(fā)現(xiàn)對iFR≤0.85者行PCI、iFR≥0.94者推遲行PCI，僅對iFR在0.86～0.93者檢測FFR，該策略可減少57%腺苷使用率，與僅檢測FFR的診斷一致性達95%［16］。本研究以類似方法確立iFR的“灰區(qū)”為0.88～0.94，發(fā)現(xiàn)雜交策略時二者診斷一致率升至96.3%，使44.0%的病變免于使用腺苷，由此進一步證明iFR-FFR雜交策略可有效簡化功能學(xué)評價流程。

盡管iFR與FFR的相關(guān)性較高，仍有20%左右的患者在應(yīng)用iFR和FFR指導(dǎo)治療策略時會得到不一致的答案［13］。有研究發(fā)現(xiàn)，在FFR＞0.80組中，女性、糖尿病、RD小、DS重與iFR≤0.89有關(guān)；而在FFR≤0.80組中，男性、無糖尿病、DS輕與iFR＞0.89有關(guān)［17］。另有研究發(fā)現(xiàn)，在iFR＞0.89組中，左主干或左前降支近段病變、狹窄程度較重、年輕和心率慢是FFR≤0.80的預(yù)測因素；在iFR≤0.89組中，未使用β阻滯藥、年齡、狹窄程度較輕則是FFR＞0.80的預(yù)測因素，而性別、BMI和糖尿病不影響二者一致性［18］。本研究初步探索了影響二者一致性的臨床及病變解剖因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在臨床因素中，BMI是二者不一致的獨立影響因素，年齡、性別、糖尿病等臨床因素不影響二者一致率；就病變解剖因素而言，在FFR≤0.80組（C組和D組）中，與iFR≤0.89者相比，iFR＞0.89者的RD、MLD和MLA較大（均P＜0.05）。

跨越狹窄病變的壓力梯度是由跨病變的冠狀動脈血流量以及壓力的黏性損耗和分離損耗之和共同決定的，因此由壓力衍生參數(shù)的根本局限性即壓力梯度不一定能準確反映心肌缺血，并且可能受到人口學(xué)、合并癥、病變特征和微血管功能等多種因素的影響［19-20］。作為壓力衍生的參數(shù)，F(xiàn)FR和iFR之間的不一致可能源于患者臨床特征與心外膜冠狀動脈狹窄程度或幾何結(jié)構(gòu)之間的復(fù)雜關(guān)系，不同的臨床和病變解剖特征可能代表了調(diào)節(jié)靜息和充血冠狀動脈血流的不同冠狀生理行為。研究顯示，F(xiàn)FR和iFR與血管內(nèi)超聲和光學(xué)頻域成像技術(shù)檢測的MLA均有良好的相關(guān)性［21］。然而，就最大充血時冠狀動脈血流速度和冠狀動脈血流儲備而言，F(xiàn)FR≤0.80/iFR＞0.89組與FFR＞0.80/iFR＞0.89組及冠狀動脈無阻塞組相似，而FFR＞0.80/iFR≤0.89組與FFR≤0.80/iFR≤0.89組相似［22］，提示iFR與冠狀動脈血流速度的相關(guān)性更好。應(yīng)用13NH3正電子發(fā)射斷層顯像（13NH3-PET）技術(shù)的研究發(fā)現(xiàn)，盡管靜息心肌血流（myocardial blood flow，MBF）相似，但與FFR≤0.80/iFR≤0.89患者相比，F(xiàn)FR≤0.80/iFR＞0.89患者靜息狀態(tài)下的微血管阻力更高，而充血狀態(tài)下的MBF更大、CRF更高，且存在PET定義的心肌缺血的比例更低［23］，提示微循環(huán)狀態(tài)是影響FFR與iFR是否一致的重要因素。FFR檢測的前提是微循環(huán)最大擴張，存在微循環(huán)障礙的患者難以達到微循環(huán)最大擴張，從而可能高估FFR［24］；而iFR不受誘發(fā)微循環(huán)擴張的影響，因此高齡［25］、糖尿病、BMI高［26］等微循環(huán)障礙者可能更易出現(xiàn)iFR與FFR的不一致。本研究也發(fā)現(xiàn)BMI高是二者不一致的獨立影響因素，但由于樣本量較小，未能證明其他影響微循環(huán)的臨床因素對二者一致性的影響。

綜上所述，本研究提示iFR與FFR具有良好的相關(guān)性，病變局部解剖特點可能對二者的診斷一致性產(chǎn)生一定的影響。但由于患者數(shù)較少，本研究在對影響二者診斷一致性的臨床因素進行比較時未進一步按iFR和FFR的結(jié)果分為四組進行比較，因此可能忽略了部分潛在的臨床影響因素；本研究僅為單中心回顧性研究，樣本量小，影響二者一致性的臨床及病變解剖學(xué)因素僅為探索性分析，結(jié)論尚需大規(guī)模研究進一步驗證。