氫溴酸樟柳堿聯(lián)合丁苯酞治療進(jìn)展性腦梗死改善微循環(huán)療效及神經(jīng)功能影響的研究

姚青剛，陸 鋒，張 梅，申瑞霞，夏 晨

(河北省石家莊市第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 石家莊 050000)

進(jìn)展性腦梗死(progressive cerebral infarction，PCI)是一種嚴(yán)重的急性腦梗死亞型，其病情變化快、神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重，臨床致殘率及致死率均較高，目前尚無相關(guān)指南或共識以指導(dǎo)臨床治療，因此如何延緩PCI病情進(jìn)展，改善臨床預(yù)后成為臨床醫(yī)師重點(diǎn)研究課題之一。目前，臨床多采用溶栓藥物治療，但國家卒中數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)顯示，受多種因素影響，中國重組人組織型纖溶酶原激活物溶栓治療率僅為1.6%，且溶栓后多伴有急性腦缺血再灌注損傷，加重大腦損傷[1]。有學(xué)者報(bào)道，腦梗死時，微循環(huán)障礙的進(jìn)行性發(fā)展，會啟動缺血級聯(lián)反應(yīng)，并且神經(jīng)元缺血也進(jìn)行性加重，引起不可逆的損傷[2]。由此可見，改善PCI血液微循環(huán)對改善臨床預(yù)后尤為重要。丁苯酞具有多重藥物作用，有較強(qiáng)的抗腦缺血作用，并有助于改善中樞神經(jīng)功能損傷。氫溴酸樟柳堿是一種從茄科植物中提取分離出的有效成分，在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中具有獨(dú)特優(yōu)勢，可改善缺血性卒中大腦血液循環(huán)，具有改善組織灌注、抗氧化、抗神經(jīng)元凋亡等多重功效。然而，目前對丁苯酞聯(lián)合氫溴酸樟柳堿治療PCI的臨床報(bào)道相對較少。對此，本研究對我院收治的74例PCI患者應(yīng)用丁苯酞聯(lián)合氫溴酸樟柳堿治療，以觀察其臨床療效及對微循環(huán)、神經(jīng)功能的影響，從臨床數(shù)據(jù)分析合理治療PCI的循證學(xué)依據(jù)。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2014年8月—2018年7月河北省石家莊市第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的PCI患者148例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)頭顱CT或(和)MRI檢查確診，均為前循環(huán)病變，發(fā)病72 h內(nèi)神經(jīng)功能癥狀呈階梯性或進(jìn)行性加重，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)評分升高≥4分，偏癱肌力Ⅱ～Ⅲ級；②首次發(fā)??；③發(fā)病至入院治療時間≤6 h；④年齡48～75歲；⑤所有患者或家屬對治療方案知情，并自愿簽署知情同意書，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有重要器官心肝腎功能障礙者、血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、代謝障礙者；②血壓及血糖過高者；③血小板計(jì)數(shù)偏低；④精神疾病史或昏迷者；⑤腦出血及出血傾向疾病者；⑥對本研究用藥過敏者；⑦伴有嚴(yán)重感染者、活動性消化性潰瘍；⑧近期接受外科手術(shù)；⑨近期接受抗凝治療或肝素鈉治療者；⑩有嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，以及在治療過程中進(jìn)行性腦梗死出現(xiàn)血栓形成導(dǎo)致的大面積腦梗死。隨機(jī)分為對照組和觀察組各74例。觀察組男性40例，女性34例；年齡48～73歲，平均(58.3±2.4)歲；發(fā)病至就診時間2～6 h，平均(3.5±1.2) h。對照組男性38例，女性36例；年齡50～75歲，平均(60.9±2.1)歲；發(fā)病至就診時間1～5 h，平均(3.7±1.1) h。2組性別、年齡、發(fā)病至就診時間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 對照組給予常規(guī)抗栓治療，包括控制血壓、降低顱內(nèi)壓、減輕腦水腫、抗凝、抗血小板、營養(yǎng)腦細(xì)胞、預(yù)防感染等綜合對癥支持治療。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予丁苯酞氯化鈉注射液(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100041，規(guī)格100 mL)靜脈滴注，100 mL/次，2次/d，2次用藥間隔>6 h；氫溴酸樟柳堿注射液(成都市時代第一藥物研究所有限公司，國藥準(zhǔn)字H51023361，規(guī)格 1 mL:2 mg)靜脈滴注，氫溴酸樟柳堿注射液2 mg+0.9%氯化鈉注射液100 mL，1次/d。2組均連續(xù)治療14 d。

1.3觀察指標(biāo) ①比較2組近期臨床療效；②比較2組治療前后神經(jīng)功能缺損程度；③比較2組治療前后血漿黏度、低切全血黏度、高切全血黏度、纖維蛋白原、血細(xì)胞比容；④記錄2組用藥安全性；⑤隨訪6個月，比較2組生活質(zhì)量。

1.4評定標(biāo)準(zhǔn) 參考《美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表》、《中國缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)評估量表使用專家共識》、病殘程度、日常生活能力(activity of daily living，ADL)評定近期療效[3-4]?；救荷窠?jīng)缺損癥狀消失，NIHSS評分減少≥90%，肌力恢復(fù)Ⅱ級以上，病殘程度0級，可恢復(fù)正常工作和生活；顯效為大部分神經(jīng)缺損癥狀消失，NIHSS評分減少50%～89%，肌力恢復(fù)Ⅰ級，病殘程度1～3級，可在他人簡單協(xié)助下基本生活自理；有效為部分神經(jīng)缺損癥狀消失，NIHSS評分減少20%～49%，需在他人很大協(xié)助下才能生活自理；無效為治療前后神經(jīng)缺損癥狀無改變，NIHSS評分減少<20%，生活完全依賴；惡化為NIHSS評分增加20%以內(nèi)，患者死亡或需更改治療方案，經(jīng)外科手術(shù)治療。臨床總有效率=(基本痊愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。采用《腦卒中專門化生存質(zhì)量量表(stroke-specific quality of life,SS-QOL)》評定生活質(zhì)量[5]，該量表共包含12個維度49個項(xiàng)目，分別為體能、家庭角色、語言、移動、情緒、個性、自理、社會角色、四維、上肢功能、視力、工作能力，每個項(xiàng)目采用5級評分制(1～5分)，得分49～245分，得分越高提示生活質(zhì)量越高。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)和配對t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組近期療效比較 治療14 d后，觀察組臨床總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組近期臨床療效比較 (n=74，例數(shù)，%)

2.22組治療前后神經(jīng)功能缺損程度比較 治療前，2組NIHSS評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組NIHSS評分均低于治療前，觀察組NIHSS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表2 2組治療前后NIHSS評分比較 分)

*P值<0.05與治療前比較(配對t檢驗(yàn))

2.32組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較 治療前，2組血漿黏度、低切全血黏度、高切全血黏度、纖維蛋白原、血細(xì)胞比容差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組血漿黏度、低切全血黏度、高切全血黏度、纖維蛋白原、血細(xì)胞比容均低于治療前，對照組血細(xì)胞比容低于治療前，觀察組血漿黏度、低切全血黏度、高切全血黏度、纖維蛋白原、血細(xì)胞比容均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

組別血漿黏度(mPa/s)治療前治療后低切全血黏度(mPa/s)治療前治療后高切全血黏度(mPa/s)治療前治療后纖維蛋白原(g/L)治療前治療后血細(xì)胞比容(%)治療前治療后觀察組2.29±0.151.18±0.09*12.37±1.487.28±1.07*6.85±0.583.81±0.43*5.69±0.793.25±0.48*50.65±2.9330.22±2.16*對照組2.26±0.171.87±0.0812.41±1.3911.12±1.096.79±0.615.92±0.565.58±0.734.92±0.4550.93±2.1246.58±2.34*t值1.13849.2920.16921.6260.61325.7070.87921.8340.66644.1931P值0.257<0.0010.865<0.0010.540<0.0010.380<0.0010.506<0.001

*P值<0.05與治療前比較(配對t檢驗(yàn))

2.42組用藥安全性觀察 2組均未發(fā)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，且經(jīng)血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖檢查無異常改變。

2.52組治療前后生活質(zhì)量比較 治療前，2組SS-QOL評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組SS-QOL評分高于治療前，觀察組SS-QOL評分高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表4。

表4 2組治療前后SS-QOL評分比較 分)

*P值<0.05與治療前比較(配對t檢驗(yàn))

3 討 論

進(jìn)展性腦梗死發(fā)病率約占腦梗死的26%～45%，當(dāng)進(jìn)展性腦梗死發(fā)病后，先是局限性腦缺血，進(jìn)而局部腦組織的微循環(huán)障礙持續(xù)加重，伴隨神經(jīng)功能障礙也逐漸進(jìn)展，而且呈階梯式加重，最終，進(jìn)展到嚴(yán)重神經(jīng)功能傷害，具有較高的致死率和致殘率[6]。目前，國際醫(yī)學(xué)界對進(jìn)展性腦梗死的病因、進(jìn)展機(jī)制沒有合理的研究結(jié)果。但大多學(xué)者認(rèn)為腦梗死進(jìn)展性機(jī)制，致使局部腦組織缺血缺氧，引起腦細(xì)胞凋亡，此時經(jīng)血管再通治療后，再灌注損傷會形成“瀑布現(xiàn)象”，同時，還可產(chǎn)時大量氧自由基，損傷血管內(nèi)皮，加重局部缺血缺氧狀態(tài)，進(jìn)一步損傷細(xì)胞膜內(nèi)外平衡及供應(yīng)細(xì)胞能量的線粒體，致使腦梗死病情呈進(jìn)行性、階梯型惡化，最終形成進(jìn)展性腦梗死[7]。另有部分學(xué)者認(rèn)為，進(jìn)展性腦梗死是多種危險(xiǎn)因素、多種病理機(jī)制共同作用的結(jié)果，可能因腦梗死經(jīng)常規(guī)治療后凝血因子增加，誘使腦血栓形成，使缺血區(qū)血流量降低，加之缺血后腦水腫，造成局部腦組織神經(jīng)細(xì)胞受損，此外，還與不穩(wěn)定斑塊脫落破碎、鈣超載、一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)-一氧化氮(nitric oxide，NO)異常改變所致的神經(jīng)毒性、中樞膽堿能系統(tǒng)障礙、發(fā)熱、糖尿病、梗死后人為過度降低血壓等因素關(guān)系密切[8]。對進(jìn)展性腦梗死的治療方案尚無相關(guān)的指南或共識，但指導(dǎo)臨床治療的研究成果不斷涌現(xiàn)，鑒于進(jìn)展性腦梗死的發(fā)生，也意味著缺血損傷病灶周圍正常腦組織也加入到缺血半影區(qū)內(nèi)，本研究以積極改善微循環(huán)、恢復(fù)腦血流、搶救腦梗死區(qū)域缺血半暗帶，改善神經(jīng)功能缺損為治療目標(biāo)。

丁苯酞是我國自主研發(fā)的新型抗腦缺血藥物，可阻斷進(jìn)展性腦梗死所致腦損傷多個病理環(huán)節(jié)，可有效保護(hù)缺血區(qū)線粒體功能，恢復(fù)缺血缺氧細(xì)胞正常代謝功能，以抑制細(xì)胞凋亡及死亡，減輕神經(jīng)功能損害程度；選擇性抑制花生四烯酸及谷氨酸，提高腦血管內(nèi)皮前列腺素、NO水平，降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，以解除微血管痙攣，并可起到抑制血小板聚集的作用，以抗腦血栓形成，阻止腦梗死進(jìn)一步擴(kuò)大；具有抑制炎癥、氧自由基釋放的功效，有助于預(yù)防感染、降低腦水腫程度，保護(hù)腦細(xì)胞；促使側(cè)支循環(huán)開放，促進(jìn)缺血區(qū)附近微血管再生，重構(gòu)微循環(huán)，增加腦缺血區(qū)域血流量，縮小梗死面積，以改善缺血半暗帶，保護(hù)神經(jīng)元及其功能，改善殘存腦細(xì)胞功能，促進(jìn)腦神經(jīng)功能恢復(fù)[9-10]。

有研究報(bào)道，進(jìn)展性腦梗死發(fā)生后，缺血周圍區(qū)存在進(jìn)行性微循環(huán)障礙，微動脈及前毛細(xì)血管閉鎖，微血管自律運(yùn)動減弱或消失[11]。因此，恢復(fù)微血管舒縮功能、改善微灌注對改善進(jìn)展性腦梗死尤為重要。氫溴酸樟柳堿提取自茄科植物唐古特山莨菪根部，具有明顯中樞抗膽堿作用，通過與乙酰膽堿在M膽堿受體部位競爭，阻斷神經(jīng)沖動傳遞，可有效解除血管痙攣，恢復(fù)微血管自律運(yùn)動，增加微血管振幅，增加腦組織血液灌流的流速及流量，以改善大腦血液循環(huán)，尤其是側(cè)支循環(huán)，從而有助于減少梗死灶容積；可阻斷鈣離子內(nèi)流，抑制細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化，提高細(xì)胞膜穩(wěn)定，提高腦組織三磷酸腺苷酶活性，對抗缺血病灶區(qū)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，繼而有助于發(fā)揮良好的腦保護(hù)作用；本品還可拮抗再灌注后氧化損傷，抑制NOS活性，以提高腦組織神經(jīng)元存活數(shù)量，并可誘導(dǎo)低氧狀態(tài)細(xì)胞自噬發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[12-13]。

據(jù)相關(guān)動物模型研究報(bào)道，對進(jìn)展性缺血性腦卒中大鼠模型予以氫溴酸樟柳堿和丁苯酞治療，可重構(gòu)梗死區(qū)周圍血管，有助于增強(qiáng)側(cè)支循環(huán)供血，改善微循環(huán)代償失調(diào)。此外，大鼠的腦組織中Ca2+含量明顯降低，且腦組織細(xì)胞凋亡密度明顯減少，并可減少缺氧損傷PC12細(xì)胞乳酸脫氫酶及NO釋放，發(fā)揮良好地抗氧化作用，從而有助于抑制細(xì)胞凋亡[14-15]。本研究結(jié)果顯示，觀察組近期總有效率及隨訪6個月的SS-QOL評分均高于對照組，治療后，觀察組NIHSS評分及血液流變學(xué)各指標(biāo)均低于對照組，2組均未發(fā)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。提示2藥聯(lián)合治療有助于提高進(jìn)展性腦梗死近遠(yuǎn)期療效，且有助于減輕神經(jīng)功能缺損，并有利于改善血液微循環(huán)，且治療安全性較高。

綜上所述，氫溴酸樟柳堿聯(lián)合丁苯酞治療進(jìn)展性腦梗死的近遠(yuǎn)期療效確切，可通過不同用藥機(jī)制，經(jīng)多個作用途徑，阻斷腦梗死所致腦損傷的多個靶點(diǎn)，以促進(jìn)缺血周邊區(qū)血管新生，改善側(cè)支循環(huán)，拮抗再灌注氧化損傷，穩(wěn)定腦梗死病情，促進(jìn)梗死后腦神經(jīng)功能恢復(fù)，提高患者生存質(zhì)量，且治療安全可靠。然而，由于進(jìn)展性腦梗死的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，本研究僅從氫溴酸樟柳堿、丁苯酞2種藥物調(diào)節(jié)血液微循環(huán)、改善神經(jīng)功能缺損等方面進(jìn)行研究相對較單一，認(rèn)為其作用靶點(diǎn)是多機(jī)制的，因此還有待進(jìn)一步研究以證實(shí)。