新輔助化療后MRI上乳腺癌不同退縮模式對療效評估的價值

許梅，馬捷，戈春燕，林小慧

乳腺新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)是治療局部晚期乳腺癌的重要手段，其目的在于縮小腫瘤使其分期降低以利于手術(shù)，對于有保乳意愿但不適合行保乳手術(shù)(breast-conserving therapy，BCT)的患者而言可獲得更大的保乳機會，從而改善術(shù)后生活質(zhì)量[1]。NAC后BCT 是否會增加同側(cè)乳腺腫瘤復(fù)發(fā)(ipsilateral breast tumor recurrence，IBTR)率及局部復(fù)發(fā)(local-regional recurrence，LRR)率是普遍關(guān)注的問題。乳腺NAC后部分腫瘤呈碎片樣退縮，但可能仍有病灶殘留在退縮的組織中，給手術(shù)切除范圍的判定帶來困難[2]，故為了成功施行BCT，必須考慮原發(fā)腫瘤的范圍和腫瘤的退縮模式，并需謹(jǐn)慎檢測切緣狀況。目前，乳腺MRI對評估新輔助化療后殘留病灶的準(zhǔn)確性較高，優(yōu)于超聲、乳腺X線攝影及臨床觸診[3-5]。文獻對退縮模式的描述不一，主要歸為兩種：向心性退縮及非向心性退縮。目前筆者尚未發(fā)現(xiàn)有國內(nèi)文獻將退縮模式分為三型的報道。筆者基于所搜集數(shù)據(jù)及相關(guān)文獻[6-8]，對比NAC前后病變的范圍和影像學(xué)特點，將退縮模式分為向心性、碎片樣及混合型三類，旨在探討NAC后原發(fā)腫瘤的退縮模式及不同退縮模式對NAC后療效的評估價值。

材料與方法

1.研究對象

回顧性分析本院2016年8月-2019年5月符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的50例乳腺癌患者的臨床和影像資料，均為女性患者，年齡 24～62歲，平均(43.8±9.4)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)術(shù)前穿刺活檢及NAC后手術(shù)病理證實的單側(cè)乳腺癌；②NAC前及NAC第8周期結(jié)束后手術(shù)前一周內(nèi)行MRI檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①NAC后沒有進行手術(shù)治療及化療后病灶進展；②因掃描技術(shù)等原因圖像質(zhì)量不佳，不能滿足診斷要求；③影像資料或病理資料不全。

2.NAC方案

采用TEC方案15例， TAC方案6例，EC-TH方案20例，TCH方案6例，CEF方案2例，GP方案1例。TEC方案：泰索帝(75 mg/m2)+表阿霉素(70 mg/m2)+環(huán)磷酰胺(600 mg/m2)，每周期一次，21天/周期。TAC 方案：多西他賽(75 mg/m2)+表柔比星(75 mg/m2)+環(huán)磷酰胺(500 mg/m2)，每周期一次，21天/周期。EC-TH方案：表柔比星(90 mg/m2)+環(huán)磷酰胺(600 mg/m2)+多西他賽(90 mg/m2)，每周期一次，21天/周期。TCH方案：多西他賽(75 mg/m2)+卡鉑(550 mg/m2)，每周期一次，21天/周期，共6周期；曲妥珠單抗于第1周按照4 mg/kg的劑量使用1次，其后2 mg/kg的劑量每周注射1次共使用17周，隨后6 mg/kg每3周1次。CEF方案：環(huán)磷酰胺(600 mg/m2)+表阿霉素(80 mg/m2)+5-氟尿嘧啶(600 mg/m2)，每周期一次，21天/周期；GP方案：吉西他濱(1.6 g)+順鉑(40 mg/m2)，每周期一次，21天/周期。

3.MRI檢查方法

患者均行乳腺MRI平掃及增強掃描。使用Siemens Skyra 3.0T超導(dǎo)磁共振儀和4通道乳腺線圈?；颊呷「┡P位，雙側(cè)乳腺自然下垂，平靜自由呼吸。掃描序列包括常規(guī)MR平掃(橫軸面T1WI、T2WI、脂肪抑制T2WI)、DWI和動態(tài)增強MRI。DWI掃描參數(shù)：單次激發(fā)SE-EPI序列，TR 5700 ms，TE 59 ms，層厚4 mm，間距0.8 mm，層數(shù)32，采集矩陣192×96，視野340 mm×340 mm，b 值分別取50、400和800 s/mm2，掃描時間3 min 54 s。動態(tài)增強MRI采用3D擾相梯度回波FLASH序列，掃描參數(shù)：TR 4.7 ms，TE 1.7 ms，層厚1.6 mm，間距0 mm，層數(shù)72，采集矩陣448×372，視野360 mm×360 mm，翻轉(zhuǎn)角10°，共掃描6期，每期掃描時間約1 min。注射對比劑前先掃描蒙片，然后暫停30 s，并立即采用高壓注射器團注造對比劑Gd-DTPA，劑量0.2 mmol/kg，注射流率3.0 mL/s。隨后連續(xù)掃描5期，每期掃描時間為61 s，總掃描時間為6 min 33 s。NAC前及 8個周期NAC后于手術(shù)前一周內(nèi)進行2次MRI掃描，使用的MR檢查設(shè)備及掃描參數(shù)相同。

4.圖像分析

由2位分別從事乳腺影像診斷工作5年及30年的放射科醫(yī)師獨立閱片，記錄各自的診斷結(jié)果，用于評價測量者間的一致性。隨后，對未達成一致意見的診斷結(jié)果，經(jīng)討論后達成一致意見，用于后續(xù)的評估。將NAC后腫塊的退縮模式分為3類：①向心性退縮，即腫瘤呈環(huán)形自外周逐漸向中心縮小，呈同心圓樣改變，形成與原來的腫塊形狀相似但體積減小的瘤灶(圖1)；②碎片樣退縮，即腫瘤整體體積基本不變或略縮小，但腫瘤組織散在分布于原瘤床內(nèi)，周圍被纖維組織分隔，增強掃描時呈多發(fā)結(jié)節(jié)樣或區(qū)域性強化表現(xiàn)(圖2)；③混合型，即同時包含向心性及碎片樣退縮，腫瘤既向中心縮小，又呈結(jié)節(jié)樣或碎片樣強化表現(xiàn)(圖3)。

5.腫瘤化療反應(yīng)的評估標(biāo)準(zhǔn)及免疫組化分析

新輔助化療病理療效評價采用Miller & Payne(MP)病理反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)[9]：1級為腫瘤細胞數(shù)量無明顯變化；2級為腫瘤細胞減少的比例≤30%；3級為腫瘤細胞減少的比例為31%～90%；4級為腫瘤細胞減少的比例>90%，僅殘余少量腫瘤細胞呈散在分布；5級為所有切片均無浸潤性癌灶殘存，可見殘存的導(dǎo)管內(nèi)癌成分。其中1～4級為非病理性完全緩解，5級為病理性完全緩解(pathological complete response，pCR)。

NAC前使用空心針對乳腺腫瘤病灶進行穿刺活檢，檢測雌激素受體 (estrogen receptor，ER)、孕激素受體 (progesterone receptor，PR)、人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER2)及Ki-67的表達狀況。顯微鏡下(×400)觀察癌細胞核染色呈棕黃色顆粒樣即為 ER或PR陽性細胞 ，本研究設(shè)定ER或PR陽性細胞數(shù)≥10%為陽性結(jié)果。HER2通過免疫組織化學(xué)(immunohistoche-mistry,IHC)染色來判定浸潤性癌細胞的細胞膜著色情況，結(jié)果分為(-)、(+)、()和 ()，再用熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)法檢測HER2， IHC()或FISH陽性即判斷為HER2陽性。 Ki-67陽性細胞數(shù)≥20%為高表達，陽性細胞數(shù)<20%為低表達[10]。 根據(jù)2013 年 St. Gallen國際乳腺癌會議[10]，將乳腺癌分為4種分子分型，即Luminal A 型、Luminal B型、HER2 過表達型和三陰型。

6.統(tǒng)計分析

使用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計分析。采用Kappa檢驗評價2位醫(yī)師對退縮模式分型評價的一致性，Kappa<0.40為一致性低，0.40～0.75一致性中等，>0.75為一致性好。采用χ2檢驗、Fisher精確檢驗與Wilcoxon秩和檢驗比較pCR組及非pCR組各項臨床指標(biāo)的差異，采用Fisher精確檢驗比較4種分子分型間腫瘤退縮模式和NAC前在MRI上的形態(tài)學(xué)差異，以及3種退縮模式之間腫瘤在NAC前的增強方式的差異。以相關(guān)臨床特征及退縮模式作為影響因素，采用Binary logistic回歸分析法分析其對療效的影響，計算優(yōu)勢比和95%置信區(qū)間。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.臨床特征

經(jīng)穿刺活檢證實，50例中29例為非特殊類型浸潤性癌，18例為非特殊類型浸潤性癌伴導(dǎo)管原位癌(ductal carcinoma in situ，DCIS)，3例為浸潤性小葉癌。術(shù)前臨床分期：ⅡA期15例，ⅡB期16例，ⅢA期10例，ⅢB期2例，ⅢC期 4例，Ⅳ期3例。NAC后經(jīng)手術(shù)病理證實，pCR 16例(32%)，非pCR34例(68%)。NAC后手術(shù)方式分別為行保乳手術(shù)20例，乳腺改良根治術(shù)15例，全乳房切除術(shù)15例。

2.pCR與非pCR組各項指標(biāo)的比較

pCR和非pCR組間臨床特征、腫瘤標(biāo)記物及增強CT表現(xiàn)的比較結(jié)果見表1。兩組間年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、治療前病灶最大徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、T分期、分子分型和腫瘤標(biāo)記物(ER、PR、Ki-67狀態(tài))、NAC前MRI上腫瘤強化方式及背景實質(zhì)強化(background parenchymal enhancement，BPE)情況的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組間僅HER2表達情況和腫瘤退縮模式的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表1 乳腺癌NAC后pCR組和非pCR組的臨床及病理特點

Logistic多因素回歸分析模型顯示，HER2狀態(tài)(優(yōu)勢比為6.637，95%置信區(qū)間為1.360～32.384，P=0.019)和退縮模式(優(yōu)勢比為4.425，95%置信區(qū)間為1.528～15.28，P=0.006)是預(yù)測療效能否達到pCR的獨立影響因素。病灶HER2陽性更容易達到pCR，pCR中更大概率為向心性退縮，碎片樣退縮及混合型退縮難以達到pCR。

3.不同分子分型間影像表現(xiàn)及退縮模式的比較

本研究中Luminal A型7例，Luminal B型18例，HER2型11例，三陰型14例。各型乳腺癌的在NAC前MRI上的強化方式及在NAC后的退縮模式見表2。Luminal型乳腺癌主要表現(xiàn)為腫塊樣強化，占48.0%(12/25)；三陰型乳腺癌主要表現(xiàn)為腫塊樣強化，約占50.0%(7/14)。但4種分子分型乳腺癌在NAC前MRI上的強化方式比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.272，P=0.936)。Luminal型乳腺癌以向心性退縮為主，約占48.0%(12/25)，其次是混合型，占32.0%(8/25)；絕大部分三陰型乳腺癌表現(xiàn)為向心性退縮，占85.7%(12/14)；HER-2型呈混合型退縮模式為主，占45.5%(5/11)。但是4種分子分型乳腺癌之間腫瘤退縮模式的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=8.779，P=0.153)。

表2 不同分子分型乳腺癌的強化方式及退縮模式 (例)

4.不同退縮模式的腫瘤強化方式的比較

不同退縮模式組在NAC前MRI上的腫瘤強化方式詳見表3。術(shù)前呈腫塊樣強化者(18/23)多表現(xiàn)為向心性退縮(圖1)，其它兩種模式相對少見(圖2)；非腫塊樣強化(4/9)以碎片樣及混合型退縮模式為主，腫塊樣伴周圍非腫塊樣強化和多灶腫塊樣強化者均以向心性及混合型退縮模式為主(圖3)，不同退縮模式的乳腺癌在MRI上的強化方式間的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=15.825，P=0.005)。

表3 不同退縮模式間強化方式的比較 (例)

5.兩位醫(yī)師對退縮模式分析的一致性

對兩位醫(yī)師對化療后腫瘤退縮模式的分型結(jié)果進行一致性分析，Kappa值為0.719，一致性為中等。

討 論

1.NAC后不同分子分型影像表現(xiàn)及退縮模式的關(guān)系

本組資料中Luminal A型和B型乳腺癌主要表現(xiàn)為腫塊樣強化，NAC后以向心性退縮為主，其次是混合型退縮模式。Navarro Vilar等[11]報道，Luminal型乳腺癌為低度-中度惡性，多表現(xiàn)為腫塊樣強化，形態(tài)不規(guī)則，邊緣呈毛刺狀，內(nèi)部強化不均勻，發(fā)生鈣化及微鈣化的比例低。Li等[6]報道，Luminal型乳腺癌患者多見巢狀或樹突狀退縮，即碎片樣退縮模式。李蔓蔓等[12]提出Luminal A型乳腺癌多呈向心型退縮，Luminal B型多呈巢狀或樹枝狀退縮。Ballesio等[7]報道Luminal A型乳腺癌在NAC后多表現(xiàn)為混合型退縮模式。

本組資料中三陰型乳腺癌在MRI上主要表現(xiàn)為腫塊樣強化，約占50.0%，NAC后絕大部分為向心性退縮。文獻報道三陰型乳腺癌多表現(xiàn)為單發(fā)較大腫塊，呈圓形、卵圓形或淺分葉狀，邊緣清楚，腫塊內(nèi)少有鈣化灶，NAC后往往呈向心型退縮[10-11,13]。

本組資料中HER-2陽性型在動態(tài)增強MRI上的表現(xiàn)多樣，因此在退縮模式上也更加多樣。在HER-2陽性組，多表現(xiàn)為腫塊強化，而退縮模式以混合型為主。文獻報道HER-2陽性型以巢狀或樹突狀退縮為主[10]，在MRI上多表現(xiàn)為非腫塊樣強化，呈導(dǎo)管樣、節(jié)段或區(qū)域性分布，鈣化及微鈣化灶較多見[10-11,13]。本研究與上述文獻報道不一致。筆者認(rèn)為可能原因是本組資料中HER2陽性型乳腺癌樣本量較少所致。

2.腫瘤退縮模式與MRI上強化方式的關(guān)系

本研究中50個病灶中有46%(23/50)呈腫塊樣強化；18%(9/50)呈非腫塊樣強化；16%(8/50)呈腫塊樣伴周邊非腫塊樣強化，多見于浸潤性癌中含廣泛導(dǎo)管內(nèi)癌成分、或病灶周圍含導(dǎo)管原位癌的患者；還有20%(10/50)表現(xiàn)為多灶腫塊樣強化，即表現(xiàn)為一個較大的腫塊伴周邊相對較小的病灶，病灶之間相互分隔，或有線樣強化的淋巴管浸潤相連，多個病灶可為同一性質(zhì)，也可為不同性質(zhì)。

有研究者認(rèn)為在對比增強MRI上腫瘤的強化方式是治療后其退縮模式的重要預(yù)測因素，NAC前呈腫塊樣強化的病灶在治療后多表現(xiàn)為向心性退縮模式，而NAC前呈多灶腫塊樣強化或非腫塊樣強化的病灶更傾向于表現(xiàn)為碎片樣退縮模式[14]。但筆者尚未見國內(nèi)將腫瘤退縮模式分為3型的報道。本研究中將腫瘤退縮模式分為向心性、碎片樣及混合型三型。呈腫塊樣強化者多為向心性退縮，占78.3%(18/23)；非腫塊強化者以碎片樣及混合型退縮模式為主，均占44.4%(4/9)；腫塊樣伴非腫塊樣強化以向心性及混合型退縮為主，均占50%(4/8)，未見碎片樣退縮；多灶腫塊樣強化者以向心性及混合型退縮模式為主。上述表現(xiàn)與文獻報道基本一致。原因可能是非腫塊樣強化的病灶，腫瘤組織通常與正常腺體組織或脂肪組織相間存在；同時，因腫瘤內(nèi)部高度異質(zhì)性，不同區(qū)域?qū)毎拘运幬锏拿舾行源嬖诓町?，這就使得非腫塊強化的病灶在NAC后更容易表現(xiàn)為碎片樣或混合型退縮；而多灶腫塊樣強化的病灶，當(dāng)多個病灶性質(zhì)相同時，對化療反應(yīng)相似，在NAC后更容易表現(xiàn)為多個病灶同時向心性退縮，而當(dāng)多個病灶性質(zhì)不一致時，各個病灶對細胞毒性藥物的敏感性存在差異，則病灶在NAC后更容易表現(xiàn)為混合型退縮。

3.腫瘤退縮模式與療效關(guān)系

NAC后獲得pCR的患者具有更好的預(yù)后[15-16]，此類患者行 BCT后LRR率較低[16]。Ballesio等[7]研究認(rèn)為NAC后腫瘤向心性退縮方式與pCR存在顯著相關(guān)性(P<0.001)，混合型退縮方式與治療后表現(xiàn)為病理無反應(yīng)之間亦存在顯著相關(guān)性(P=0.005)。低級別Luminal乳腺癌患者NAC中，MRI上顯示向心性退縮模式是預(yù)后的獨立相關(guān)因素[8]。新輔助化療后對腫瘤退縮模式的準(zhǔn)確影像評估是乳腺癌化療后保乳手術(shù)選擇及降低復(fù)發(fā)率的關(guān)鍵。呈向心型退縮的腫塊較易判斷其邊界，局部切除后切緣常為陰性，因此易行保乳手術(shù)；碎片樣退縮的腫瘤則會在化療后分裂成多個小的腫塊，不易清楚地判斷其邊界，局部切除后切緣常有腫瘤殘留，而殘存腫瘤的多灶模式，可能增加保留乳房手術(shù)局部復(fù)發(fā)率。當(dāng)腫瘤為樹枝樣退縮模式(碎片樣)時，MRI容易低估殘余腫瘤的大小，MRI評估殘余腫瘤大小時必須謹(jǐn)慎，需要考慮腫瘤退縮模式的差異[17]。Curigliano等[18]報道的2017年St.Gallen共識指出，對于經(jīng)NAC腫瘤降期后擬行手術(shù)的患者，若腫瘤呈向心性退縮，手術(shù)要求為單一殘留病灶的切緣無腫瘤即可，而對于多病灶殘留或碎片樣退縮的患者則要求距離陰性切緣2mm。有研究者認(rèn)為，對于向心性退縮患者，則以殘余腫瘤的大小設(shè)計切除范圍；對于碎片狀退縮患者則按原病灶設(shè)計切除范圍，術(shù)后應(yīng)行乳腺X線攝影檢查以盡量保證惡性鈣化被完整切除，術(shù)后輔以有效的輔助化療、內(nèi)分泌治療及足夠劑量的局部放療，以減少復(fù)發(fā)[19]。了解NAC后腫瘤的退縮模式、準(zhǔn)確界定NAC后的腫瘤范圍，既可以保證無癌細胞殘留，又可以減小切除范圍，降低局部復(fù)發(fā)率。

筆者側(cè)重探討NAC治療后原發(fā)腫瘤退縮模式能否與其它臨床特征作為病理療效評估的獨立因素，結(jié)果顯示HER2狀態(tài)及以及治療后腫瘤退縮模式是影響病理組織學(xué)療效評價是否達到pCR的獨立預(yù)測因素，病灶HER2陽性者更越容易達到pCR，與其它研究結(jié)果一致[20-21]。碎片樣退縮及混合型退縮難以達到pCR，達pCR患者中呈向心性退縮的概率更大。本研究顯示，腫瘤退縮模式與HER2狀態(tài)與pCR相關(guān)。

綜上所述，不同分子分型乳腺癌表現(xiàn)為不同退縮模式，MRI上腫瘤增強方式與退縮模式顯著相關(guān)，NAC后退縮模式可作為NAC療效評估的獨立預(yù)測因素。HER2受體陽性者更越容易達到pCR，NAC后碎片樣退縮及混合型退縮模式難以達到pCR，達pCR患者中更大概率為向心性退縮模式。