基于U-Net實(shí)現(xiàn)前列腺M(fèi)R圖像上腺體的自動(dòng)分割和徑線測(cè)量：臨床植入驗(yàn)證研究

韓超，朱麗娜，劉想，劉偉鵬，張曉東，王霄英

圖1 納入研究對(duì)象的流程圖。TURP：經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)。

良性前列腺增生(benign prostate hyperplasia，BPH)、前列腺炎和前列腺癌是影響男性健康和生活質(zhì)量的泌尿系統(tǒng)常見疾病，這三種疾病常常合并存在，在癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果上有一定交叉，不易鑒別，并且多數(shù)情況需要長(zhǎng)期隨訪和多次檢查。

在前列腺疾病的長(zhǎng)期隨訪過程中，前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)是最常用的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，當(dāng)PSA<4 ng/mL時(shí)前列腺癌的可能性較小，而PSA>10 ng/mL時(shí)臨床應(yīng)高度懷疑前列腺癌的可能。但BPH和前列腺炎等前列腺良性病變也會(huì)導(dǎo)致PSA結(jié)果的異常，一些PSA衍生指標(biāo)也有助于進(jìn)一步鑒別前列腺癌與其他前列腺疾病。臨床上最受認(rèn)可的PSA衍生指標(biāo)是前列腺特異性抗原密度(prostate specific antigen density，PSAD)[1]，這個(gè)指標(biāo)是將PSA和前列腺體積(prostate volume，PV)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)得到。因此，測(cè)量前列腺體積、計(jì)算PSAD用于鑒別診斷也是影像檢查的任務(wù)。

常規(guī)MRI或超聲檢查都可以提供前列腺體積的測(cè)量值。前列腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(prostate imaging-reporting and data system，PI-RADS)等國(guó)際指南對(duì)前列腺三維徑線，即左右(transverse，RL)徑、前后(anteroposterior，AP)徑和上下(longitudinal，SI)徑的測(cè)量有明確的指導(dǎo)[2]。獲得徑線測(cè)量值后，利用橢圓公式計(jì)算前列腺體積。但是在實(shí)際臨床工作中，醫(yī)師手工測(cè)量前列腺?gòu)骄€比較耗時(shí)、步驟單一。因此實(shí)現(xiàn)前列腺三維徑線的自動(dòng)測(cè)量，不僅能減少醫(yī)師不必要的簡(jiǎn)單勞動(dòng)，且能縮短報(bào)告時(shí)間。

近年來，隨著人工智能(artificial intelligence，AI)在影像醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的廣泛研究和應(yīng)用[3-5]，通過機(jī)器學(xué)習(xí)(machine learning)或深度學(xué)習(xí)(deep learning)，利用前列腺多參數(shù)磁共振成像(multiparametric MRI，mpMRI)實(shí)現(xiàn)前列腺腺體的自動(dòng)分割[6-8]和前列腺癌的計(jì)算機(jī)輔助診斷(computer-aided diagnosis，CAD)[9-11]已基本成為現(xiàn)實(shí)。我科已實(shí)現(xiàn)在前列腺T2WI上使用U形全卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(U-shaped fully convolutional neural network,U-Net)進(jìn)行腺體分割[8]。本研究利用臨床實(shí)際病例，以影像醫(yī)師手工測(cè)量的結(jié)果為參照，對(duì)基于U-Net的前列腺自動(dòng)分割和徑線自動(dòng)測(cè)量的準(zhǔn)確性進(jìn)行驗(yàn)證, 探索此模型植入臨床工作流程的可行性。

材料與方法

1.數(shù)據(jù)收集

本研究獲得本院倫理審查委員會(huì)的批準(zhǔn)。將2018年10月7日-2019年4月28日在本院行前列腺多參數(shù)(multi-parameter，mp)-MRI檢查的291例連續(xù)病例的影像和報(bào)告納入分析，最終篩選出符合研究要求的病例共130例(圖1)。

2.前列腺自動(dòng)分割和徑線測(cè)量

U-Net自動(dòng)分割模型是一個(gè)U形全卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(fully convolutional neural network，F(xiàn)CN)，通過在各卷積層的網(wǎng)絡(luò)體系結(jié)構(gòu)中進(jìn)行上下文信息的跨層連接，實(shí)現(xiàn)精確的逐像素預(yù)測(cè)分類。在既往研究中，本單位已訓(xùn)練了分割模型，利用163例患者的前列腺T2WI圖像進(jìn)行驗(yàn)證，分割前列腺整體的Dice系數(shù)為92.7%±4.2%[12]，模型的輸出結(jié)果被認(rèn)為達(dá)到臨床要求[8]。在此基礎(chǔ)上，運(yùn)用最小體積包圍盒(minimum volume bounding box)算法自動(dòng)獲得前列腺?gòu)骄€[13]，并與結(jié)構(gòu)式報(bào)告對(duì)接，軟件分割和計(jì)算結(jié)果自動(dòng)返回到前列腺PI-RADS結(jié)構(gòu)式報(bào)告中[14,15]。

圖2 前列腺?gòu)骄€的2種測(cè)量方法的操作步驟(圖a～c為自動(dòng)測(cè)量，圖d～e為醫(yī)師手工測(cè)量)。a)在T2WI上由U-Net模型分割得到前列腺的外輪廓；b)用最小體積包圍盒包圍三維前列腺后得到長(zhǎng)方體的長(zhǎng)、寬和高；c)將測(cè)量值自動(dòng)填寫到報(bào)告中；d)根據(jù)PI-RADS指南要求，手工測(cè)量前列腺的三維徑線；e)手工錄入到報(bào)告中。

實(shí)現(xiàn)上述功能的模型在臨床實(shí)際病例中的運(yùn)行過程：在前列腺T2WI每一層圖像上，利用U-Net分割模型自動(dòng)分割出前列腺外輪廓(圖2a)，通過多層輪廓的累加獲得前列腺三維圖像(圖2b)。在前列腺三維圖像的基礎(chǔ)上，運(yùn)用最小體積包圍盒的算法規(guī)則，得到長(zhǎng)方體的長(zhǎng)、寬和高分別作為前列腺的RL、AP和SI徑(圖2c)。

3.獲取前列腺?gòu)骄€測(cè)量值的參照標(biāo)準(zhǔn)

以前列腺PI-RADS結(jié)構(gòu)式報(bào)告中獲取的前列腺?gòu)骄€值作為參照標(biāo)準(zhǔn)。此徑線值由實(shí)際臨床工作中一線報(bào)告醫(yī)師根據(jù)PI-RADS[2]的要求測(cè)量前列腺各個(gè)徑線得到(圖2d)，RL徑在橫軸面T2WI前列腺最大層面上進(jìn)行測(cè)量，AP徑和SI徑在正中矢狀面T1WI上測(cè)得，填寫到結(jié)構(gòu)式報(bào)告內(nèi)(圖2e)。測(cè)量結(jié)果由二線醫(yī)師審核，并最終記錄下來。將結(jié)構(gòu)式報(bào)告中記錄的徑線數(shù)據(jù)導(dǎo)出為Excel表，作為評(píng)價(jià)軟件測(cè)量結(jié)果的金標(biāo)準(zhǔn)。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0及Medcalc 15.8軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差(mean±SD)表示。采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)比較兩種測(cè)量結(jié)果的差異，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用Bland-Altman散點(diǎn)圖分析評(píng)估軟件自動(dòng)測(cè)量和醫(yī)師手工測(cè)量結(jié)果的一致性，置信區(qū)間取95%。

結(jié) 果

1.軟件自動(dòng)分割腺體和測(cè)量徑線的成功率

基于130例患者的前列腺T2WI圖像，U-Net分割模型均成功實(shí)現(xiàn)前列腺的自動(dòng)分割，并且自動(dòng)測(cè)得前列腺的RL、AP和SI值。

既往前列腺結(jié)構(gòu)式報(bào)告醫(yī)師手工測(cè)量徑線的數(shù)據(jù)中，有1例數(shù)據(jù)結(jié)果異常，測(cè)得的RL、AP和SI徑分別為43.5、30.3和33.5 cm，信息偏倚較大，剔除此例，因此納入其余129例的前列腺?gòu)骄€數(shù)據(jù)進(jìn)行后續(xù)分析。

2.軟件自動(dòng)測(cè)量和醫(yī)師手工測(cè)量結(jié)果

兩種測(cè)量方法所測(cè)得的前列腺各徑線結(jié)果見表1。對(duì)于前列腺RL徑，軟件自動(dòng)測(cè)量和醫(yī)師手工測(cè)量結(jié)果之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而對(duì)于前列腺AP和SI徑，兩種方法的測(cè)量結(jié)果之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩種測(cè)量方法獲得的前列腺?gòu)骄€值 (cm)

圖3 軟件自動(dòng)測(cè)量和醫(yī)師手工測(cè)量結(jié)果的Bland-Altman散點(diǎn)圖。a～c)分別為兩種不同測(cè)量方法所得前列腺RL、AP和SI徑測(cè)量值的Bland-Altman散點(diǎn)圖。Bland-Altman散點(diǎn)圖中X軸為兩種測(cè)量結(jié)果的平均值，Y軸為測(cè)量結(jié)果的差異值。實(shí)線代表兩次測(cè)量結(jié)果差值的均數(shù)，極上、極下兩條虛線代表95%置信區(qū)間的上下限。

3.軟件自動(dòng)測(cè)量和醫(yī)師手工測(cè)量結(jié)果的一致性分析

運(yùn)用Bland-Altman 散點(diǎn)圖分析一致性(圖3)，顯示兩種測(cè)量方法得到的前列腺RL、AP及SI徑測(cè)量值的一致性均較高，僅4.65%的數(shù)據(jù)位于95%置信區(qū)間之外。

其中RL徑測(cè)量結(jié)果的一致性最好，而SI徑測(cè)量結(jié)果的一致性最差。對(duì)于RL徑的測(cè)量，兩種方法的平均差異值為0.0 cm，95%置信區(qū)間為-1.6～1.5 cm，并且差異值分布相對(duì)集中，集中于0.0 cm附近。對(duì)于SI徑的測(cè)量，95%置信區(qū)間為-2.1～1.7 cm，差異值分散。

另外，軟件自動(dòng)測(cè)量得到的前列腺AP徑與醫(yī)師手工測(cè)量值的差值多數(shù)為正值，說明軟件自動(dòng)測(cè)得的AP徑值較醫(yī)師手工測(cè)量普遍偏大。

討 論

PV的測(cè)量對(duì)于前列腺疾病的診斷、鑒別和隨訪有重要作用。針對(duì)前列腺癌患者，mpMRI提供的定性診斷和定量測(cè)量結(jié)果均是影像檢查價(jià)值的體現(xiàn)。檢出可疑的臨床顯著癌用于指導(dǎo)穿刺或監(jiān)測(cè)腫瘤變化，提供體積測(cè)量值可以用于計(jì)算PSAD。在特定人群中，PSAD和PI-RADS評(píng)分結(jié)合的臨床價(jià)值優(yōu)于單獨(dú)PI-RADS評(píng)分。在穿刺前，將PASD與MRI檢查結(jié)果相結(jié)合可提高PI-RADS評(píng)分的陰性預(yù)期值，提高除外前列腺臨床顯著癌的能力，可以安全地避免20%不必要的活檢[16]。在確診前列腺癌后，對(duì)患者主動(dòng)監(jiān)測(cè)(active surveillance)，將PSAD與MRI結(jié)果相結(jié)合用于風(fēng)險(xiǎn)分層，可避免不必要的活檢，且并不漏檢Gleason分級(jí)為4級(jí)(Gleason pattern 4)的前列腺癌[17]。大量研究結(jié)果證實(shí)，對(duì)前列腺癌患者做出精準(zhǔn)治療決策時(shí)，PI-RADS評(píng)分和PSAD指標(biāo)均應(yīng)被納入風(fēng)險(xiǎn)分層模型中[18]，因此臨床測(cè)量前列腺體積是必要的。PSAD的參考價(jià)值受PSA值的影響。當(dāng)血清總PSA正?；蚝芨邥r(shí)，PSAD等衍生指標(biāo)參考價(jià)值不大；在PSA 為4～20 ng/mL時(shí)，PSAD對(duì)BPH、前列腺炎和前列腺癌有一定鑒別作用。

PV測(cè)量對(duì)BPH患者提供了客觀指標(biāo)，不僅用于制定治療計(jì)劃、監(jiān)測(cè)療效，也對(duì)手術(shù)方式的選擇提供一定信息[19-21]。例如對(duì)繼發(fā)于BPH的下尿路癥狀患者，前列腺體積較大時(shí)(>40 mL)推薦使用5-α還原酶抑制劑，前列腺體積較小時(shí)(<30 mL)則推薦使用α-腎上腺素受體阻滯劑。前列腺手術(shù)的選擇很多，包括消融、經(jīng)尿道切除、微創(chuàng)手術(shù)和開放前列腺根治切除等，其中前列腺體積是選擇手術(shù)方法的重要參考，對(duì)機(jī)器人手術(shù)特別重要。因此，前列腺大小在前列腺M(fèi)R影像報(bào)告中是必報(bào)告內(nèi)容之一。當(dāng)然，僅僅測(cè)量前列腺整個(gè)腺體的體積信息量尚不足，在有條件的情況下分割前列腺不同區(qū)帶的體積進(jìn)行測(cè)量，其臨床價(jià)值應(yīng)該更大，這也是AI工具進(jìn)一步研發(fā)的方向之一。

目前臨床上測(cè)量PV的方法主要為B超或mpMRI，在圖像上測(cè)量RL、AP和SI徑后，運(yùn)用橢圓公式(PV=RL×AP×SI×0.52)計(jì)算得到[2]，此三維徑線的測(cè)量是對(duì)前列腺大小的大致評(píng)估。體積測(cè)量的驗(yàn)證也可以用手術(shù)標(biāo)本或體模進(jìn)行，在本單位既往做過類似的嘗試，但不適用于本研究。首先，掃描體模獲得的MR圖像與活體盆腔MR圖像的性質(zhì)不同，分割體模的深度學(xué)習(xí)模型不能直接用于人體圖像的預(yù)測(cè)。另外，也可以用排水法測(cè)量根治手術(shù)切除的前列腺標(biāo)本，但是根治手術(shù)范圍并非完全按照MR圖像所示的前列腺區(qū)域切除，所以圖像上測(cè)量的體積和排水法測(cè)量的體積不能完全對(duì)應(yīng)。因此前列腺體積測(cè)量的臨床研究中，在MR圖像上勾畫輪廓測(cè)量體積被認(rèn)為是最可行的方法，準(zhǔn)確性優(yōu)于其它臨床技術(shù)[22]。再者，目前臨床工作中橢圓公式的使用符合指南，實(shí)際臨床過程中PSAD主要由橢圓公式所得體積計(jì)算得到，PSAD閾值相關(guān)研究也是由橢圓公式而來。因此，我們目前對(duì)前列腺分割后三維徑線自動(dòng)測(cè)量的臨床植入進(jìn)行了驗(yàn)證。

在臨床研究中，使用軟件進(jìn)行在體臟器的體積測(cè)量，其金標(biāo)準(zhǔn)的定義常常是有局限性的。目前多數(shù)對(duì)前列腺分割的研究，是以有經(jīng)驗(yàn)醫(yī)師手工勾畫的前列腺輪廓作為金標(biāo)準(zhǔn)[23]，既往研究結(jié)果證明不同經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師勾畫準(zhǔn)確性基本相似，因此在訓(xùn)練分割模型時(shí)，我們亦選擇了以有經(jīng)驗(yàn)醫(yī)師手工分割的前列腺輪廓作為金標(biāo)準(zhǔn)[8]。本研究另外關(guān)注的重點(diǎn)為自動(dòng)測(cè)量模型在臨床前列腺大小測(cè)量實(shí)際工作中的應(yīng)用價(jià)值，研究目的為此徑線測(cè)量模型是否可以達(dá)到醫(yī)師手工測(cè)量的水平，從而減少醫(yī)師的簡(jiǎn)單重復(fù)工作的勞動(dòng)量；因此，我們選擇實(shí)際臨床工作中醫(yī)師手工測(cè)量的前列腺三維徑線為參考標(biāo)準(zhǔn)，觀察此模型植入臨床工作的“自動(dòng)化”能力，將模型表現(xiàn)與醫(yī)師真實(shí)工作場(chǎng)景中的表現(xiàn)做比較。雖然不同醫(yī)生針對(duì)同一個(gè)前列腺的徑線測(cè)量結(jié)果變異較大，但從患者人群整體平均水平來看，多個(gè)醫(yī)師測(cè)量的大量數(shù)據(jù)的平均準(zhǔn)確性是大致相似的。因此雖然本研究的金標(biāo)準(zhǔn)是有瑕疵的，但是尚可接受。

應(yīng)用此U-Net自動(dòng)分割+自動(dòng)測(cè)量模型軟件獲得的徑線值，可被自動(dòng)返回到前列腺PI-RADS結(jié)構(gòu)式報(bào)告中，替代了醫(yī)師手工測(cè)量的過程，其精確度在臨床上是可接受的。在 “真實(shí)工作場(chǎng)景”前提下，此自動(dòng)分割和自動(dòng)測(cè)量的模型有三方面的優(yōu)勢(shì)：節(jié)省工作時(shí)間，提高一致性，減少低級(jí)錯(cuò)誤。首先，將此模型植入到臨床工作中，在結(jié)構(gòu)式報(bào)告中自動(dòng)填寫前列腺?gòu)骄€的測(cè)量值，可節(jié)省醫(yī)師寫報(bào)告的時(shí)間。醫(yī)師測(cè)量徑線的過程中，要調(diào)閱MR圖像的各個(gè)序列，找到合適的層面，放置ROI等，還需要把測(cè)量值手工錄入到報(bào)告模板中相應(yīng)的位置，平均至少花費(fèi)約1 min。而軟件自動(dòng)測(cè)量可以認(rèn)為對(duì)醫(yī)師的時(shí)間成本幾乎為0。其次，在前列腺隨訪過程中的多次MR檢查都需要測(cè)量徑線得到PV，醫(yī)師很難保證每次測(cè)量的一致性，而模型的表現(xiàn)基本是穩(wěn)定的[24]。最后，手工錄入結(jié)果時(shí)，可能發(fā)生抄寫錯(cuò)誤、數(shù)據(jù)單位錯(cuò)誤等情況，而模型自動(dòng)錄入則不會(huì)發(fā)生這種情況。本實(shí)驗(yàn)收集的130例入組病例，軟件自動(dòng)成功測(cè)得全部病例的三維徑線值，而在導(dǎo)出的醫(yī)師手工測(cè)量值中有1例患者的數(shù)值標(biāo)注的單位是錯(cuò)誤的。軟件自動(dòng)測(cè)量可以避免這種人工較難避免的因粗心而導(dǎo)致的誤差，從而保證數(shù)據(jù)的完整性和穩(wěn)定性。

本研究有一定局限性。首先，本研究只驗(yàn)證了模型自動(dòng)測(cè)量前列腺三維徑線的臨床植入結(jié)果，前列腺體積仍需從橢圓公式而來。顯然，對(duì)于因重度增生或前列腺癌引起前列腺形變嚴(yán)重的情況，橢圓公式有局限性。既往有研究嘗試在手工勾畫前列腺外緣得到前列腺立體圖形的基礎(chǔ)上，以體素×體素?cái)?shù)的方法來精確測(cè)量前列腺體積[25]，未來可嘗試?yán)肁I自動(dòng)分割替代手工勾畫來研究精確的體積測(cè)算方法。另外，目前的分割模型還未實(shí)現(xiàn)前列腺前纖維基質(zhì)帶、移行帶、外周帶和中央帶四個(gè)帶的精細(xì)分割，分帶PSAD的研究可能為前列腺癌的檢出及隨訪提供新思路。

綜上所述，基于U-Net的前列腺分割和徑線自動(dòng)測(cè)量是準(zhǔn)確的，與真實(shí)臨床工作場(chǎng)景下醫(yī)師測(cè)量的表現(xiàn)相近。將模型結(jié)果自動(dòng)返回到前列腺PI-RADS結(jié)構(gòu)式報(bào)告中，可能提高影像科醫(yī)師的工作效率，減少不必要的低級(jí)錯(cuò)誤，未來應(yīng)進(jìn)一步推廣驗(yàn)證。