MDCT影像特征聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物評(píng)估胰腺導(dǎo)管腺癌患者生存預(yù)后：基于COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型

陳玉燕，林群,謝紀(jì)財(cái)

胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)約占全部胰腺惡性腫瘤的85%～90%，是一組起源于胰腺導(dǎo)管上皮的高度惡性腫瘤[1-2]。PDAC預(yù)后非常差，1年生存率僅18%～24%，而5年生存率只有約6%(2%～9%)[3]。PDAC進(jìn)展迅速，無(wú)特異性臨床癥狀，確診時(shí)多處于中晚期，只有10%的患者能獲得根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)[4]。影響PDAC預(yù)后的因素有很多，但聯(lián)合影像學(xué)特征和血清腫瘤標(biāo)志物分析影響預(yù)后因素的報(bào)道還較少。本文回顧性分析本院經(jīng)病理證實(shí)的82例PDAC病例的臨床和影像資料，采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型確定影響其預(yù)后的因素，并采用Log-rank檢驗(yàn)和Kaplan-Meier法分析其總體生存率，進(jìn)而提高對(duì)PDAC預(yù)后因素的認(rèn)識(shí)。

材料與方法

1.臨床資料

回顧性搜集2012年1月-2014年12月在本院行腹部CT增強(qiáng)檢查后又經(jīng)外院手術(shù)或穿刺活檢病理證實(shí)的129例PDAC患者的病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①有完整的影像學(xué)和臨床資料；②電話隨訪中可提供完整外院病理學(xué)資料和患者生存數(shù)據(jù)；③術(shù)前CT檢查在手術(shù)或穿刺檢查前2個(gè)月內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)資料或臨床資料缺失；②隨訪中患者不配合；③檢查前已經(jīng)接受過(guò)放化療或局部治療的患者；④胰腺實(shí)質(zhì)明顯萎縮導(dǎo)致無(wú)法準(zhǔn)確測(cè)量CT值。最后共入組82例患者，男56例，女26例，年齡27～90歲，平均63.5歲。腹痛、腹部不適為最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，其次包括腹瀉、消瘦、黃疸和乏力納差等癥狀。

2.檢查方法

使用聯(lián)影uCT530 40排或Siemens Emotion 16排螺旋CT掃描儀。所有患者檢查前空腹6～8 h。掃描參數(shù)：120 kV，400或250 mAs，層厚3～5 mm，層距3～5 mm，矩陣380×380。增強(qiáng)掃描的對(duì)比劑采用碘普羅胺(300 mg I/mL)，經(jīng)肘靜脈以3.0 mL/s的流率快速注射，分別延遲25～28 s和45～60 s行動(dòng)脈期和門(mén)靜脈期掃描。

3.圖像分析

由2位腹部診斷經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科醫(yī)師在不知病理結(jié)果的情況下共同閱片，出現(xiàn)分歧時(shí)經(jīng)協(xié)商達(dá)成一致意見(jiàn)。記錄一般臨床資料(性別、年齡、腫瘤標(biāo)志物、癥狀)和影像學(xué)表現(xiàn)。腫瘤標(biāo)志物包括CA19-9(正常值0～37.0 IU/mL)、CA125(正常值0～35.0 IU/mL)和CEA(正常值0～5.0 IU/mL)。影像學(xué)觀察指標(biāo)包括病灶部位(頭頸部和體尾部)、最大直徑(T分期相關(guān)因素)、形態(tài)(類(lèi)圓形和不規(guī)則形)、邊界(清楚、不清楚)，成分(實(shí)性和囊實(shí)性)、胰管擴(kuò)張(管徑≥3 mm)、膽總管擴(kuò)張(管徑≥8 mm)、合并胰腺炎、繼發(fā)遠(yuǎn)端胰腺實(shí)質(zhì)萎縮、周?chē)M織侵犯(如侵犯周?chē)鹃g隙，脾、胃、十二指腸等臟器，腹腔干、腸系膜上動(dòng)靜脈、門(mén)脈等血管)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(短徑超過(guò)10 mm或出現(xiàn)壞死[5])和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(肝、肺、骨、非區(qū)域性淋巴結(jié)等)。其中T分期依照2017年美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)(AJCC)腫瘤分期手冊(cè)進(jìn)行定義：T1期為腫瘤最大徑≤2 cm；T2期為2 cm<腫瘤最大徑≤4 cm；T3期為腫瘤最大徑>4 cm；T4期為無(wú)論腫瘤大小，腫瘤侵及腹腔動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈和/或肝總動(dòng)脈[6]。最后，分別測(cè)量病灶及其周?chē)Ｒ认賹?shí)質(zhì)的平掃和增強(qiáng)各期CT值，并計(jì)算各期圖像上病灶的相對(duì)CT值(病灶與周?chē)Ｒ认賹?shí)質(zhì)CT值的比值[7])。在放置感興趣區(qū)域時(shí)應(yīng)避開(kāi)血管、囊變、出血和壞死區(qū)域。

4.隨訪

總體生存率(overall survival，OS)定義為自手術(shù)或穿刺日起至患者死亡的時(shí)間；刪失數(shù)據(jù)定義為在最后隨訪截止時(shí)間(2019年6月)患者存活或不明原因失訪。記錄患者的生存時(shí)間和生存狀態(tài)。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用Stata 14.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。首先，為了后續(xù)更好進(jìn)行結(jié)果解釋?zhuān)贛edCalc軟件上，將連續(xù)變量通過(guò)受試者操作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)轉(zhuǎn)化成二分類(lèi)變量，根據(jù)最大曲線下面積(Area under curve，AUC)來(lái)確定最佳截?cái)嘀?、AUC的95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)、敏感度和特異度。其次，采用單因素COX回歸分析確定各因素對(duì)PDAC預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)，并將P<0.1的因素納入多因素COX回歸分析模型中以得出最終結(jié)果；其中COX模型定義為h (t,Xi)=h0(t)×exp(Xiβ)。其中，h0(t)是基準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)方程，可以是任意一個(gè)針對(duì)時(shí)間t的非負(fù)方程；Xi是實(shí)例i的特征向量；β是參數(shù)向量，該向量是通過(guò)最大化COX部分似然得到的。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Log-rank檢驗(yàn)比較組間生存率的差異，以雙側(cè)P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.臨床和影像學(xué)表現(xiàn)

82例中男56例(68.3%)，女26例(31.7%)；年齡：>64歲56例(68.3)，≤64歲26例(31.7%)；T分期：T1期11例(13.4%)、T2期22例(26.8%)、T3期20例(24.4%)和T4期29例(35.4%)；有癥狀者70例(85.4%)；腫瘤標(biāo)志物異常者62例(75.6%)，其中67.1%(55/82)的患者CA19-9升高，20.7%(17/82)的患者CA125升高，25.6%(21/82)的患者CEA升高；腫瘤位置：位于胰腺頭頸部46例(56.1%)，體尾部36例(43.9%)；直徑0.8～12.3 cm，中位數(shù)3.2 cm；形狀：類(lèi)圓形10例(12.2%)，不規(guī)則形72例(87.8%)；邊緣：清楚9例(11.0%)，不清楚73例(89.0%)；成分：實(shí)性54例(65.9%)，囊實(shí)性28例(34.1%)；伴隨征象：胰管擴(kuò)張44例(53.7%)；膽管擴(kuò)張17例(20.7%)；合并癥：胰腺炎33例(40.2%)，胰腺萎縮28例(34.2%)，周?chē)M織侵犯59例(72.0%)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移32例(39.0%)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移30例(36.6%)。相對(duì)CT值：平掃為0.89(0.74～1.04)，動(dòng)脈期為0.63(0.51～0.82)，門(mén)脈期為0.69(0.56～0.86)。

圖1 男，56歲，胰頭部胰腺導(dǎo)管腺癌。a)CT平掃示胰頭部胰管擴(kuò)張(長(zhǎng)箭)，腹腔干管壁增厚、毛糙(短箭)，局部腫瘤不明顯；b)CT增強(qiáng)動(dòng)脈期示胰頭不規(guī)則低密度灶(長(zhǎng)箭)，增強(qiáng)無(wú)明顯強(qiáng)化，鄰近腹腔干管壁、毛糙(短箭)；c) CT增強(qiáng)門(mén)脈期示胰頭片狀低密度灶(箭)，邊界不清，有輕度強(qiáng)化，腹腔干受累。

表2 單因素COX回歸分析

表1 連續(xù)變量預(yù)測(cè)PDAC預(yù)后的ROC曲線分析結(jié)果

圖2 本組PDAC患者Kaplan-Meier生存分析圖，顯示隨著生存時(shí)間延長(zhǎng)，總體PDAC生存率呈明顯下降趨勢(shì)，1年生存率為39.2%，5年生存率僅為3.9%。 圖3 各預(yù)測(cè)因子亞組間Kaplan-Meier生存分析圖。a)腫瘤標(biāo)志物升高的患者生存曲線下降趨勢(shì)較無(wú)腫瘤標(biāo)志物升高的患者快；b)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者生存曲線下降趨勢(shì)較無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者快；c)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者生存曲線下降趨勢(shì)較無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者快。

總體而言，影像學(xué)上，PDAC大多表現(xiàn)為不規(guī)則的低密度實(shí)性結(jié)節(jié)或腫塊，邊緣不清，增強(qiáng)強(qiáng)化程度明顯低于周?chē)Ｒ认賹?shí)質(zhì)，周?chē)M織侵犯較淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移多見(jiàn)(圖1)。

2.ROC曲線分析

對(duì)連續(xù)變量進(jìn)行ROC曲線分析，取各指標(biāo)的最大AUC后，確定截?cái)嘀?，將其轉(zhuǎn)換為二分類(lèi)變量(表2)。

3.COX回歸分析

各變量的單因素COX回歸分析結(jié)果見(jiàn)表2。腫瘤標(biāo)志物、T分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為PDAC預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(P<0.05)。其中腫瘤指標(biāo)升高的患者是正常患者發(fā)生死亡風(fēng)險(xiǎn)的8.09倍。對(duì)于T分期，T2期的風(fēng)險(xiǎn)是T1期的3.55倍，T3期是T1期的4.35倍，同理T4期死亡風(fēng)險(xiǎn)是T1期的4.18倍。對(duì)于其它因素，位于體尾部、形態(tài)不規(guī)則、邊界不清、伴胰腺炎及周?chē)M織侵犯、增強(qiáng)強(qiáng)化程度更低的腫瘤死亡風(fēng)險(xiǎn)比更高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

經(jīng)過(guò)單因素COX回歸分析，將P<0.1的因素(腫瘤標(biāo)志物、T分期、周?chē)址?、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)納入多因素COX回歸模型，結(jié)果顯示腫瘤標(biāo)志物升高、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是PDAC生存預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表3)。

表3 COX多因素回歸分析

本組患者的總體生存曲線見(jiàn)圖2，PDAC患者中位生存時(shí)間為9個(gè)月，1年生存率為39.2%，5年生存率為3.7%；各獨(dú)立預(yù)測(cè)因素的亞組之間生存曲線的比較見(jiàn)圖3，腫瘤標(biāo)志物陽(yáng)性與陰性組、淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和無(wú)轉(zhuǎn)移組生存率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)原因，Log-rank檢驗(yàn)P值均小于0.05。

討 論

PDAC是消化系統(tǒng)難治性惡性腫瘤，起病隱匿，進(jìn)展迅速，預(yù)后極差[6,8]。探討影響PDAC生存預(yù)后的因素一直以來(lái)是研究熱點(diǎn)。影響其總體生存率的原因包括年齡、性別、分期、大小、血清白蛋白水平、治療方式、甚至醫(yī)療體系等等[1,9-10]。本研究從影像特征聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物出發(fā)去探討影響PDAC預(yù)后的因素，采用多因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型得出腫瘤指標(biāo)的升高，淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是PDAC生存預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

血清腫瘤標(biāo)志物一直是監(jiān)測(cè)PDAC病情變化的指標(biāo)。CA19-9和CEA水平升高是晚期胰腺癌患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[11]。本研究中腫瘤指標(biāo)升高的患者達(dá)75.6%，其中以CA19-9升高為主，腫瘤指標(biāo)升高的PDAC患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)比是腫瘤指標(biāo)正常患者的10.91倍(95%CI：3.24～36.73)，可作為強(qiáng)有力的預(yù)后預(yù)測(cè)因素。

PDAC是胰腺外分泌腫瘤，早期缺乏癥狀常不能及時(shí)診斷，故發(fā)現(xiàn)時(shí)多屬于中晚期[3]。早期PDAC的5年生存率可達(dá)32%，而T3期5年生存率僅12%，T4期的5年生存期只有3%，然而有超過(guò)一半的患者(52%)就診時(shí)已經(jīng)達(dá)到了T4期[1,4]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均提示胰腺癌患者極差的預(yù)后。Contreras等[12]評(píng)估了接受胰十二指腸切除手術(shù)的26792例PDAC患者，發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中位生存期遠(yuǎn)低于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者(分別為15.1和24.5個(gè)月，P<0.0001)。Oweira等[13]分析13233例T4期胰腺癌病例，發(fā)現(xiàn)首發(fā)肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后明顯差于肺轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，而T4期患者總體生存率明顯低于無(wú)轉(zhuǎn)移的患者。

本研究中，PDAC的1年生存率有39.2%，高于文獻(xiàn)報(bào)道的18%～24%，而5年生存率僅有3.7%，與文獻(xiàn)報(bào)道大致(2%～9%)相仿[1,3]。隨著近幾年治療方式的進(jìn)展，胰腺癌的1年生存率得到了較大的提高，漲幅約10%左右，但其5年、10年生存率從1970年起就無(wú)顯著提高[1]。在PDAC診斷中，PET-CT在檢測(cè)原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶、術(shù)后復(fù)發(fā)及鑒別診斷中起到了重要作用，其中最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值是PDAC預(yù)后的預(yù)測(cè)因子，其值越高，預(yù)后越差[14-15]。也有研究發(fā)現(xiàn)CT紋理分析能較好地預(yù)測(cè)PDAC患者的預(yù)后[16]。更有研究表明E-鈣粘蛋白聯(lián)合CT圖像能預(yù)測(cè)PDAC患者的預(yù)后[17]。而本文利用CT圖像特征聯(lián)合腫瘤指標(biāo)物得出影響PDAC預(yù)后的三大獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在臨床上可行性更高。

綜上所述，PDAC是一種預(yù)后極差的惡性腫瘤，患者的5年生存率極低；腫瘤標(biāo)志物的升高、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是提示PDAC不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。