病毒功過

病毒：地球上最成功的居民

無論以什么樣的標(biāo)準(zhǔn)來衡量，病毒都是地球生物圈中最成功的居民，其豐富度、環(huán)境容忍度、生物多樣性、繁殖能力以及對(duì)生物體特別是對(duì)人類的影響，都是無與倫比的。細(xì)菌和病毒出現(xiàn)在30億～40億年前，但究竟哪個(gè)才是地球生物圈中最古老的成員，仍然還是一個(gè)有爭(zhēng)議的問題，細(xì)菌和病毒進(jìn)化起源的確切時(shí)間目前還很難確定。雖然細(xì)菌在各種各樣的小生境中通常都達(dá)到了較大的種群規(guī)模，但病毒在數(shù)量上（如噬菌體）更占優(yōu)勢(shì)。來自水生環(huán)境特別是海洋環(huán)境的調(diào)查顯示：病毒在數(shù)量上比它們的單細(xì)胞宿主至少高出一個(gè)數(shù)量級(jí)。因此，僅就病毒中的噬菌體而言，世界上的病毒粒子可能多達(dá)1031～1032個(gè)。真核細(xì)胞繁殖很快，細(xì)菌更快，但病毒是三者中最快的。

病毒似乎占據(jù)了每一個(gè)可能的環(huán)境生態(tài)位——幾乎所有能夠維持生命而且具有環(huán)境變化適應(yīng)性的生態(tài)位。但是病毒在這些環(huán)境生態(tài)位中也經(jīng)常會(huì)受到宿主免疫系統(tǒng)和不斷進(jìn)化能力的抵抗，以及面對(duì)溫度、濕度和其他壓力源的環(huán)境波動(dòng)的挑戰(zhàn)。盡管存在這些抵抗和挑戰(zhàn)，抑或正是因?yàn)檫@些挑戰(zhàn)，病毒能很快適應(yīng)變化了的新環(huán)境，而且很容易出現(xiàn)變異后的新病毒，因此病毒對(duì)人類和其他宿主的威脅也越來越大。由于病毒與宿主的相互作用，這種適應(yīng)性影響已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超越了病毒本身。

雖然病毒通常很小（主要是亞顯微結(jié)構(gòu)的），但一些新發(fā)現(xiàn)的病毒卻很大，甚至比一些小尺寸的細(xì)胞還大。過去研究人員使用的過濾篩查病毒方法，會(huì)導(dǎo)致一些肉眼可見的大型病毒被漏查忽略。因?yàn)橥ǔ？磥?，任何能夠通過非常小孔洞的東西都被認(rèn)為是病毒，而被阻擋下來的東西都被認(rèn)為是細(xì)胞或細(xì)胞碎片。之后，研究人員通過增加過濾篩的孔徑，一些大型病毒便在智利海岸和西伯利亞3萬年前的冰芯中被發(fā)現(xiàn)。這一發(fā)現(xiàn)表明，大型病毒并不完全是新出現(xiàn)的，它們的存在有著非常悠久的歷史。

病毒不是由細(xì)胞組成的，因此，通常不歸在其他生物類群中。病毒通常由核酸和蛋白質(zhì)外殼（衣殼、殼體）組成，而細(xì)胞生命顯然比病毒復(fù)雜得多。病毒可能是由細(xì)胞生命“退化”而來，卻作為寄生生物在細(xì)胞基因組中進(jìn)化，隨著時(shí)間的推移變得簡(jiǎn)單并獲得在不同宿主間移動(dòng)的能力。但是，無論病毒是如何進(jìn)化的，病毒和細(xì)胞有機(jī)體都遵循著同樣的進(jìn)化規(guī)律：自發(fā)性突變、自然選擇、基因漂移等。病毒基因組相對(duì)簡(jiǎn)單，生命周期也相對(duì)較短，這些為理解生物體如何進(jìn)化以及如何應(yīng)對(duì)選擇性挑戰(zhàn)，提供了更多有跡可尋的機(jī)會(huì)。

壞病毒和致命病毒

只要說到病毒，沒有人不聞之色變。在漫長的人類歷史以及現(xiàn)代人類社會(huì)中，病毒都給人類帶來了極大的危害和威脅。但就生物界物競(jìng)天擇的自然規(guī)律而言，沒有天生的壞病毒、好病毒或是致命的病毒，所有生物體背后的驅(qū)動(dòng)力都是生存與繁殖。然而，不可忽視和不可否認(rèn)的是，一些病毒的巨大成功確實(shí)給宿主帶來了巨大的甚至是毀滅性的影響，在某些情況下甚至改變了人類歷史的進(jìn)程。

1918～1920年的致命流感疫情曾導(dǎo)致全世界2000萬～1億人死亡。

脊髓灰質(zhì)炎病毒

脊髓灰質(zhì)炎病毒存在的早期證據(jù)是在一塊有3400年歷史的古埃及石碑上發(fā)現(xiàn)的。石碑上描繪的一名腿部枯萎干癟的男子，顯然是一名麻痹性脊髓灰質(zhì)炎患者。另一個(gè)證據(jù)是16歲去世的古埃及法老西卜塔左腳畸形，很可能是小兒麻痹癥導(dǎo)致的結(jié)果。

然而，直到工業(yè)革命時(shí)期，人們才知道小兒麻痹癥實(shí)際上是一種傳染性疾病，它的正式名稱是“脊髓灰質(zhì)炎”，感染人群主要集中于人口密度大的城市地區(qū)。一些人認(rèn)為，現(xiàn)代文明為衛(wèi)生狀況的改善創(chuàng)造了條件，進(jìn)而有效遏制了疾病的傳播。20世紀(jì)中葉美國患小兒麻痹癥人數(shù)激增，但是1955年的索爾克疫苗和1961年的沙賓疫苗的問世，有效地阻止了這種疾病的發(fā)展趨勢(shì)。1988年脊髓灰質(zhì)炎死灰復(fù)燃，在125多個(gè)國家中傳播開來，每年造成35萬人癱瘓甚至死亡，主要受害者是兒童。2017年，自然導(dǎo)致麻痹性脊髓灰質(zhì)炎的新病例報(bào)告減少到8例。盡管這是一個(gè)令人鼓舞的好消息，但鑒于病毒的存活成功率，現(xiàn)在就說人類已經(jīng)戰(zhàn)勝了這種“致命病毒”還為時(shí)過早。

一塊有3400年歷史的古埃及石碑，上面描繪的是一名麻痹性脊髓灰質(zhì)炎患者。

一名脊髓灰質(zhì)炎患者。

正在給兒童注射脊髓灰質(zhì)炎疫苗。?

天花病毒

從歷史上看，天花病毒引起的天花，因其高死亡率（感染者的死亡率為三分之一）及其對(duì)幸存者的毀容影響，可能是歷史上人類所面對(duì)的最可怕的病毒性疾病。另一位早逝的古埃及法老拉美西斯五世，顯然也是死于天花。有證據(jù)表明，這種疾病3000年前也曾在中國、印度和非洲東北部暴發(fā)，1800年前在歐洲暴發(fā)。之后歐洲人將這種疾病帶入北美和南美，導(dǎo)致對(duì)這種疾病沒有任何免疫力的土著居民大量死亡。

在19世紀(jì)晚期，英國醫(yī)生愛德華·詹納發(fā)現(xiàn)接種牛痘的人可對(duì)天花產(chǎn)生免疫力。但在20世紀(jì)，天花仍然導(dǎo)致3億多人死亡。自從1959年世界衛(wèi)生組織發(fā)起一項(xiàng)全球根除天花的積極行動(dòng)計(jì)劃以來，現(xiàn)在世界上已經(jīng)沒有天花病例報(bào)告出現(xiàn)，但一些實(shí)驗(yàn)室中仍保存有天花活病毒的樣本。

拉美西斯五世雕像。

天花病毒引起的天花，可能是歷史上人類所面對(duì)的最可怕的病毒性疾病。

流感病毒

壞病毒和致命病毒之間的界限有時(shí)是模糊的。1918～1920年的致命流感疫情曾導(dǎo)致全世界2000萬～1億人死亡。甲型、乙型和丙型流感病毒的毒株每年都在進(jìn)化，并造成大量人員死亡，但而今通過注射疫苗和其他更好的衛(wèi)生保健措施，病毒已經(jīng)無法造成像20世紀(jì)初期那樣的高死亡率。

也許最成功的病毒是那些我們將之歸類為壞病毒的病毒，它們一般不會(huì)致人死地，但它們會(huì)讓我們生病，并對(duì)人類想要控制或根除這類病毒的各種措施產(chǎn)生強(qiáng)大抵抗力。例如，200多種鼻病毒（感冒病毒）是導(dǎo)致普通感冒的常見原因。它們?cè)谖覀儽亲觾?nèi)部溫度（31～33℃）的適宜環(huán)境下旺盛生長。鼻病毒讓患者們花費(fèi)了數(shù)十億美元的藥物來緩解感冒癥狀，也無法在崗位上堅(jiān)持工作。

流感病毒已經(jīng)無法造成像20世紀(jì)初期那樣的高死亡率。

艾滋病毒（HIV病毒）

同樣地，艾滋病是一種危害性極大的傳染病。自從1981年艾滋病在中美洲首次被發(fā)現(xiàn)以來，全球已有7800萬人感染上了艾滋病，其中一半人因此而死亡。它是一種感染人類免疫系統(tǒng)細(xì)胞的慢病毒，屬逆轉(zhuǎn)錄病毒的一種。HIV病毒通過攻擊人體T淋巴細(xì)胞，讓免疫系統(tǒng)逐漸喪失免疫功能。時(shí)至今日，也沒有有效的HIV病毒疫苗。根據(jù)世界衛(wèi)生組織2017年統(tǒng)計(jì)，當(dāng)年全球共有3690萬名HIV病毒感染者。但如今，艾滋病已不再等同于死刑，因?yàn)楝F(xiàn)在可以從艾滋病患者身上提取HIV逆轉(zhuǎn)錄病毒，制成一種“雞尾酒”藥物來遏制艾滋病毒。

艾滋病是一種危害性極大的傳染病。自從1981年被發(fā)現(xiàn)以來，全球已有7800萬人感染上了艾滋病。

輪狀病毒

輪狀病毒是一種導(dǎo)致胃腸炎的病毒，對(duì)于5歲以下的兒童，它是嚴(yán)重腹瀉的主要病因。在美國，許多兒童至少被感染過一次。這種疾病無法治療，但有一種疫苗可以預(yù)防。發(fā)病期間，通常采取補(bǔ)液療法。世界范圍內(nèi)，輪狀病毒造成45萬名兒童死亡，占兒童死亡總數(shù)的5%。在撒哈拉以南的非洲、巴基斯坦和孟加拉國等國家和地區(qū)，由于缺乏用于補(bǔ)液療法的清潔飲用水，也缺乏實(shí)施治療的衛(wèi)生保健設(shè)施，每10萬人中就有100～1000人死于輪狀病毒導(dǎo)致的疾病。因此，輪狀病毒到底是讓人生病的“壞病毒”還是最可怕的“致命病毒”，這取決于兒童所在地區(qū)的生存環(huán)境和醫(yī)療衛(wèi)生條件。

輪狀病毒是一種導(dǎo)致胃腸炎的病毒，它是5歲以下兒童嚴(yán)重腹瀉的主要病因。

防不勝防的未知病毒

盡管人類已經(jīng)成功戰(zhàn)勝了一些已知病毒強(qiáng)敵，但許多未知病毒仍讓我們防不勝防。一些人們對(duì)其毫無防備的病毒可以直接或間接地從其他宿主物種進(jìn)入人類宿主，并引發(fā)致命疾病。例如：埃及伊蚊傳播的寨卡病毒，就是來自恒河猴;2003 年在中國流行的SARS病毒來自蝙蝠，中間宿主果子貍。2020年初在中國流行的新型冠狀病毒更是讓我們猝不及防……

2003年在中國流行的SARS病毒來自蝙蝠，中間宿主是果子貍。

利用病毒? 造福人類

在我們體內(nèi)微生物群落中，細(xì)菌占據(jù)了極大部分，但也有部分病毒，或稱“病毒組”。最近一項(xiàng)研究結(jié)果表明：一些病毒與我們的身體相互作用，以保持我們的健康。這樣的病毒，我們可稱之為“好病毒”。例如，不會(huì)感染我們細(xì)胞的噬菌體通過與黏液層的相互作用，可為防止細(xì)菌感染提供屏障。這些噬菌體防止細(xì)菌感染的方法是：噬菌體的尾部纖維與細(xì)菌相互作用，阻止細(xì)菌到達(dá)黏液層并通過黏液層進(jìn)入細(xì)胞。我們不知道究竟是噬菌體的一種進(jìn)化性適應(yīng)而在大型生物體內(nèi)無處不在，還是因?yàn)槭删w總會(huì)及時(shí)出現(xiàn)在應(yīng)對(duì)細(xì)菌的戰(zhàn)場(chǎng)上并采取行動(dòng)，從而保護(hù)了大型生物體免遭細(xì)菌侵害。

事實(shí)上，病毒是我們身體上或身體內(nèi)不可或缺的一部分。據(jù)研究，8%～18%的人類DNA（被稱為轉(zhuǎn)座子的遺傳物質(zhì)片段）來自于病毒。如果轉(zhuǎn)座子不能在基因組中從一個(gè)位置跳到另一個(gè)位置，并對(duì)我們的進(jìn)化路徑產(chǎn)生影響，我們就不會(huì)成為今天的我們。如果內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒基因（ERVs）不能使我們?cè)谔弘A段存活于母體的免疫系統(tǒng)中，我們也都不可能出現(xiàn)在這個(gè)世界上。

胎生哺乳動(dòng)物（除產(chǎn)卵單孔目哺乳動(dòng)物外）懷孕期間，內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒基因（ERVs）在胚胎植入過程中被激活并增殖，它們起著免疫抑制的作用。免疫抑制作用是病毒最初的正常行為，融合蛋白通過簡(jiǎn)單地將感染細(xì)胞與被感染細(xì)胞融合而將感染擴(kuò)散到其他細(xì)胞。研究顯示，現(xiàn)代胎生哺乳動(dòng)物的祖先正是通過這種病毒感染進(jìn)化而來的，使得胎兒能夠在母親的免疫系統(tǒng)中存活下來。然而，人類與其染色體中的ERVs之間的關(guān)系也有令人討厭的一面：一些ERVs 可能是癌癥、多發(fā)性硬化癥和糖尿病等疾病的致病因子，盡管這些可能性尚未得到證實(shí)。對(duì)此，不少科學(xué)家正在積極研究和探索中。

病毒在控制生態(tài)系統(tǒng)平衡方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。與藍(lán)藻菌共生在一起的噬藻體的數(shù)量眾多。圖為噬菌體。

黏液瘤病毒會(huì)導(dǎo)致兔子產(chǎn)生多發(fā)性黏液瘤病， 用以控制野生兔子的數(shù)量。

病毒在控制生態(tài)系統(tǒng)平衡方面也發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。大氣中有一半的氧氣是由海洋中的藍(lán)藻產(chǎn)生的。與藍(lán)藻共生在一起的噬藻體的數(shù)量很多，是前者的十倍之多。噬藻體以藍(lán)藻為食，據(jù)估計(jì)每天可吃掉20%的藍(lán)藻。最新研究發(fā)現(xiàn)，噬藻體擁有產(chǎn)生光合作用的基因。這很奇怪，因?yàn)椴《静贿M(jìn)行新陳代謝。它們的光合作用基因是用來做什么的呢？雖然病毒的復(fù)制過程最終會(huì)摧毀藍(lán)藻，但在這個(gè)過程中病毒會(huì)將光合作用基因引入藍(lán)藻細(xì)胞，這就好比是在藍(lán)藻進(jìn)行光合作用的這個(gè)過程中又添加了“燃料”，從而使藍(lán)藻產(chǎn)生了更多的氧氣。據(jù)估計(jì)，大氣中5%的氧氣是通過噬藻體間接產(chǎn)生的。

多年來，人類一直在利用或嘗試?yán)貌《尽?0世紀(jì)50年代，為了控制澳大利亞野生兔子數(shù)量的激增，黏液瘤病毒的毒株被引入。黏液瘤病毒會(huì)導(dǎo)致兔子產(chǎn)生多發(fā)性黏液瘤病，這對(duì)兔子是一種致命疾病。據(jù)世界動(dòng)物衛(wèi)生組織稱，這種病毒導(dǎo)致“兩年內(nèi)兔子數(shù)量從6億只減少到1億只”。不過從那時(shí)起，兔子產(chǎn)生了越來越多的抗藥性，兔子死亡率降低到 50% 以下，澳大利亞兔子的數(shù)量又反彈到 2 億只，但數(shù)量畢竟得到了有效的控制。

最近，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于已分化的腫瘤細(xì)胞和正常的神經(jīng)細(xì)胞，寨卡病毒（Zika）優(yōu)先感染惡性膠質(zhì)瘤（一種高度致命腦癌）細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，如果對(duì)病毒毒株進(jìn)行基因改造以進(jìn)一步優(yōu)化其安全性，該病毒“可對(duì)成人惡性膠質(zhì)瘤患者具有治療效果”。

對(duì)病毒，特別是噬菌體的利用，始于蘇聯(lián)。從那時(shí)起這方面的實(shí)驗(yàn)研究就一直在進(jìn)行著，與西方世界對(duì)抗生素的追求并駕齊驅(qū)。1922～1955年，蘇聯(lián)采用了一種另類療法：“噬菌體”療法。（“噬菌體”一詞是加拿大微生物學(xué)家德海爾勒于1917年創(chuàng)造的，用來描述假設(shè)中的病毒因子，一種導(dǎo)致細(xì)菌快速死亡神秘現(xiàn)象的病毒。）雖然在20世紀(jì)40年代“噬菌體”的病毒特性才被廣泛接受，但利用這種現(xiàn)象治療感染的嘗試很早就開始了。在兩次世界大戰(zhàn)之間的那些年里，噬菌體療法燃起了人們治療某些疾病的極大希望，但到1945年時(shí)，西方國家?guī)缀跬耆艞壛耸删w療法，直到最近，面對(duì)抗生素耐藥性危機(jī)，人們對(duì)噬菌體療法的興趣才重新燃起。

之前西方國家對(duì)噬菌體治療興趣不大的另外一個(gè)原因是，進(jìn)行這項(xiàng)研究的蘇聯(lián)和其他東歐國家缺乏有關(guān)結(jié)果的英文文獻(xiàn)。此外，西方國家進(jìn)行的噬菌體療法研究亦缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。但從20世紀(jì)90年代末開始，西方國家對(duì)噬菌體治療的興趣與日俱增，目前正在進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

目前，科學(xué)家們正在致力于尋找對(duì)抗耐多藥細(xì)菌（MDR）的噬菌體。MDR在醫(yī)院、療養(yǎng)院和一些患者群體中普遍存在。對(duì)于噬菌體，細(xì)菌也不可避免地會(huì)產(chǎn)生耐藥性，就像它們對(duì)抗生素會(huì)產(chǎn)生抗藥性那樣。但科學(xué)家要做的是：將進(jìn)化方向轉(zhuǎn)向?qū)τ欣谖覀兊囊幻妗仁辜?xì)菌在保持其毒性和面對(duì)噬菌體攻擊產(chǎn)生抗性之間做出有利于我們的選擇。

2016年，美國科學(xué)家在康涅狄格州的一個(gè)湖泊中發(fā)現(xiàn)了一種噬菌體OMKO1，它與綠膿桿菌的外排泵相結(jié)合。

研究人員已經(jīng)成功地用不同的噬菌體抗生素組合療法治愈患者。

外排泵指的是存在于細(xì)菌胞膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，它的作用是將包括抗生素在內(nèi)的抗菌藥物泵出胞外。研究人員設(shè)計(jì)了一種讓噬菌體OMKO1與某種抗生素相結(jié)合的混合型治療藥物，迫使綠膿桿菌放棄其外排泵，以抵抗來自O(shè)MKO1的攻擊，從而讓抗生素更有效。這種藥物雖然目前還沒有獲得有關(guān)方面的臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)，但已獲準(zhǔn)可以為那些所有其他治療方法都無效且危及生命的疾病患者提供實(shí)驗(yàn)性治療。

到目前為止，研究人員已經(jīng)成功地用不同的噬菌體抗生素組合療法治療了8名患者。例如：在一個(gè)病例中使用了抗生素頭孢他啶和噬菌體OMKO1的“雞尾酒”，直接用在細(xì)菌感染部位，病人完全康復(fù)，而且沒有副作用。在第二個(gè)病例中使用了類似的策略來治療一位因吸入器治療感染泛耐藥綠膿桿菌引起的囊性纖維化和肺功能衰竭患者，病人肺功能得到了根本性改善，病情趨于穩(wěn)定。在內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)室用噬菌體H6對(duì)感染綠膿桿菌的細(xì)菌多重耐藥性患者進(jìn)行了為期十天的霧化治療，患者病情好轉(zhuǎn)，被轉(zhuǎn)移出重癥監(jiān)護(hù)室。一名消防隊(duì)員在40多年前的一次大樓火災(zāi)中吸入大量煙霧后被診斷為支氣管擴(kuò)張，使用噬菌體H6和抗生素結(jié)合療法治愈了困擾他6年之久的慢性耐藥性綠膿桿菌感染。

研究人員希望，未來能夠開發(fā)出用于治療世界衛(wèi)生組織重點(diǎn)病原體清單上所有細(xì)菌感染的噬菌體療法。此外，他們還在不斷探索，為污水處理廠尋找可能有用的噬菌體。

疫苗是怎樣起效的？

疫苗通過模擬病毒感染來幫助免疫系統(tǒng)識(shí)別病毒，就像給人體的免疫系統(tǒng)進(jìn)行一次演習(xí)，讓免疫系統(tǒng)提前熟悉病毒的特征。疫苗造成的感染不會(huì)讓人生?。ɑ蛴休p微癥狀），但能夠讓免疫系統(tǒng)制造T細(xì)胞。感染被清除后，記憶T細(xì)胞和B細(xì)胞會(huì)常駐人體，它們儲(chǔ)存了對(duì)抗病毒的信息。不過，因?yàn)樯眢w需要時(shí)間制造T細(xì)胞和B細(xì)胞，所以從接種疫苗到產(chǎn)生抗性往往需要幾周時(shí)間。