成人重癥腺病毒肺炎臨床特征及預后

張勝男，周穎，葉君如，張冬青，周玲萍，李玉蘋

（溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學科，浙江 溫州 325015）

重癥社區(qū)獲得性肺炎（severe communityacquired pneumonia，SCAP）需入住重癥監(jiān)護病房，占入院社區(qū)獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）的20%，核心病原菌包括肺炎鏈球菌、非典型病原菌等[1]，病死率高達21%～54%[2-3]。近年來，因季節(jié)性流感病毒的流行，重癥和危重癥甲型流感被越來越多地識別，而其他重癥病毒性肺炎在臨床上常被漏診和誤診，延誤治療。腺病毒感染約占CAP的4.8%[4]，兒童多見，成人感染常導致急性呼吸系統(tǒng)疾病，一般呈自限性，一旦進展為重癥肺炎，病死率極高。成人重癥腺病毒肺炎在流行病學和臨床特征方面國內(nèi)報道較少?，F(xiàn)報告溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院確診的7例成人重癥腺病毒肺炎，分析其臨床特征及預后。

1 對象和方法

1.1 對象 2017年3月至2019年5月收住我院，病原學確診的成人重癥腺病毒肺炎患者的臨床資料。本研究已獲本院倫理委員會批準，所有入組患者均知情同意。

1.1.1 SCAP的診斷標準[5]：符合下列1項主要標準或≥3項次要標準者可診斷為重癥肺炎。主要標準：①需要氣管插管行機械通氣治療；②膿毒癥休克經(jīng)積極液體復蘇后仍需要血管活性藥物治療。次要標準：①呼吸頻率≥30次/min；②氧合指數(shù)≤250 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；③多肺葉浸潤；④意識障礙和（或）定向障礙；⑤血尿素氮≥7.14 mmol/L；⑥收縮壓＜90 mmHg需要積極的液體復蘇。

1.1.2 病毒性肺炎的診斷標準：符合下列一種檢測方法陽性，結(jié)合患者臨床特征考慮為CAP，即為病毒性肺炎。①口咽或鼻咽拭子、合格下呼吸道標本或肺組織標本中呼吸道病毒核酸檢測陽性；②急性期和恢復期雙份血清呼吸道病毒特異性IgG抗體滴度呈4倍或4倍以上變化；③口咽或鼻咽拭子或合格下呼吸道標本中副流感病毒1-4型、呼吸道合胞病毒、腺病毒、人偏肺病毒的快速抗原檢測陽性（DFA法）；④合格下呼吸道標本中分離到流感病毒、呼吸道合胞病毒等呼吸道病毒。

1.1.3 納入標準：年齡大于18歲；符合上述SCAP和病毒性肺炎的診斷標準。排除標準：①免疫抑制宿主；②有合并癥：支氣管擴張、活動性肺結(jié)核和慢性阻塞性肺疾病等。

1.2 方法 收集患者臨床資料，包括性別、年齡、臨床癥狀、體征、影像學表現(xiàn)、實驗室檢查結(jié)果、APACHE II評分、病原學送檢的標本和確診方法、臨床治療及預后。

1.3 統(tǒng)計學處理方法 采用SPSS22.0軟件進行統(tǒng)計學分析。分類變量，統(tǒng)計個數(shù)和比例。連續(xù)變量，正態(tài)分布計量資料以表示；非正態(tài)分布計量資料以M（P25，P75）表示。正態(tài)性檢驗用Shapiro-Wilk法進行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共7例患者，均為男性，年齡23～50（35±10）歲。有基礎疾病1例（肝移植術(shù)），免疫功能正常宿主6例。

2.2 臨床特點

2.2.1 癥狀與體征：所有病例起病均為發(fā)熱伴咳嗽，同時合并呼吸衰竭。高熱3例，最高體溫為40.6 ℃；咳黃白色黏液痰7例；咯血3例；呼吸困難7例；胸痛1例；胸腔積液2例；寒戰(zhàn)3例；頭痛2例。發(fā)病到入院時間為2～8（5.6±2.6）d。 APACHE II評分5～20（10.1±5.0）分。

2.2.2 實驗室檢查：白細胞計數(shù)為（11.75±4.61）×109/L；中性粒細胞百分數(shù)（0.84±0.07）%；淋巴細胞百分數(shù)（0.09±0.04）%；淋巴細胞絕對值（0.83±0.35）×109/L；血小板計數(shù)（143±80）×109/L。血生化檢查：C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）（114±72）mg/L；降鈣素原（procalcitonin，PCT）0.74（0.33，5.03）ng/mL；肌酸激酶（creatine kinase，CK）550（121，3 387）U/L；乳酸脫氫酶621（403，819）U/L；總蛋白（57±7）g/L；白蛋白（31±6）g/L；谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）77（40，797）U/L；谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）114（73，1 448）U/L；尿素氮（6.44±3.27）mmol/L；肌酐90（72，97）μmol/L。7例患者均伴有肝功能異常，表現(xiàn)為ALT和（或）AST升高，ALT最高值為1 114 U/L，AST最高值為1 633 U/L。4例患者CK明顯增高（＞400 U/L），最高達4 102 U/L。

2.2.3 肺部影像特點：7例患者入院時胸部影像檢查均有異常，胸部X線片顯示肺紋理增粗、增多；胸部CT表現(xiàn)為斑片狀或大片實變影，伴有支氣管充氣征，并可見團片狀、結(jié)節(jié)狀滲出性密度影。其中磨玻璃陰影7例；實變5例；胸腔積液3例；兩肺多發(fā)浸潤病變4例。所有患者入院后2～4 d內(nèi)復查胸部影像提示進展，表現(xiàn)為滲出實變影增多，多個肺葉受累，新出現(xiàn)胸腔積液。2例患者的胸部CT見圖1-2。

2.2.4 病原學送檢標本和檢測方法：7例患者送檢標本均為支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF），1例除BALF外，同時送檢痰液和血液進行病原微生物檢測。其中6例患者通過病原微生物高通量測序技術(shù)（metagenomic nextgeneration sequencing，mNGS），發(fā)現(xiàn)腺病毒核酸陽性，腺病毒序列數(shù)為41-17174，1例為BALF腺病毒快速抗原測定陽性1例，同時伴血液腺病毒抗體IgM陽性；血液、痰和BALF mNGS均檢測到腺病毒核酸陽性1例。合并的病原菌包括副流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌、煙曲霉菌和結(jié)核菌。mNGS腺病毒分型：7型3例；4型1例；55型2例；未明1例。見表1。

圖1 例2患者（男性，25歲）胸部CT圖像

圖2 例4患者（男性，37歲）胸部CT圖像

2.3 治療和預后 7例患者初始經(jīng)驗性治療包括：抗生素、吸氧和呼吸支持治療。病原菌明確后，7例患者均給予丙種球蛋白靜脈應用，加用更昔洛韋和利巴韋林抗病毒治療3例。3例患者予氣管插管呼吸機支持；1例行氣管切開呼吸機支持；無創(chuàng)呼吸機支持通氣3例；機械通氣時間5～46 d。死亡1例，好轉(zhuǎn)出院6例。

3 討論

由于缺乏適當?shù)脑\斷方法，病毒感染導致的CAP發(fā)病率遠遠被低估[6]。近年來，隨著分子診斷實驗的開展，呼吸道病毒引起的CAP越來越多被認識。有研究顯示，呼吸道病毒感染約占成人CAP的23%，最常見的為流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒和腺病毒[7-8]。人腺病毒（human adenovirus，HAdV）是一種無包膜的雙鏈DNA病毒，根據(jù)其不同的分子生物學特征，可分為69種不同的血清型和7個（A-G）不同的亞群[9]。腺病毒感染可累及全身多系統(tǒng)，1～8、19、21、35血清型腺病毒與嚴重急性呼吸道疾病相關，其中HAdV-7和毒力相對較弱的HAdV-3是致病性最強的2種，占所有腺病毒感染的50%[10-11]。而有研究顯示，HAdV-55型也易引起重癥肺炎[12]。TAN等[13]對收住急診科的重癥肺炎采用多重PCR常規(guī)進行腺病毒的篩選，共檢出15例腺病毒導致的SCAP，其中HAdV-55型占11例，7型占2例。

表1 7例腺病毒SCAP的病原學標本和檢測方法

本組研究的腺病毒血清型以HAdV-7型和55型為主，臨床上表現(xiàn)為重癥肺炎特征。成人重癥腺病毒肺炎的發(fā)病機制目前尚不明確。HARTMAN等[14]研究發(fā)現(xiàn)腺病毒可與靶細胞的細胞受體結(jié)合，引起白細胞介素和趨化因子等炎癥介質(zhì)的表達及釋放。促炎細胞因子（如IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ等）的過度釋放可引起組織損傷，進而導致急性肺損傷和多器官功能障礙。

重癥腺病毒肺炎在臨床上很難同細菌性和支原體肺炎鑒別。結(jié)合發(fā)病年齡、季節(jié)、基礎疾病和危險因素、臨床癥狀或體征、胸部影像學特點、實驗室檢查等來初步推測可能的病原體。研究顯示[15]，成人腺病毒肺炎流行具有明顯的季節(jié)性，多在每年2、3月份流感流行后期發(fā)生?；颊呖捎辛餍胁W接觸史或群聚性發(fā)病，急性上呼吸道感染癥狀，肌痛，外周血白細胞正?；驕p低，CK和肌酐升高，PCT正?；蜉p度升高，抗菌藥物治療無效，肺部影像學表現(xiàn)為雙側(cè)、多葉間質(zhì)性滲出，磨玻璃影，可伴有實變[5]。不同病毒性肺炎的影像學略有不同，甲型H1N1流感病毒性肺炎、H7N9禽流感病毒性肺炎的胸部CT常表現(xiàn)為雙側(cè)磨玻璃影，網(wǎng)格狀，病情進展可伴有實變；而腺病毒肺炎的胸部CT多以實變影為主，快速進展，可伴有胸水[16]。本組7例患者入院后影像學全部進展，呼吸困難加重。但僅僅依靠實驗室檢查和影像學表現(xiàn)依然難以準確判斷SCAP的病原菌，需要臨床醫(yī)師綜合臨床特點，并結(jié)合病原學檢測結(jié)果進一步確診。

腺病毒肺炎的病原菌診斷較難。病毒分離培養(yǎng)是診斷的金標準，但分離培養(yǎng)陽性率低，檢測周期長，不利于臨床早期診斷；特異性酶免疫法和免疫熒光法常用于臨床標本腺病毒抗原的檢測，但特異性抗原檢測周期短，其靈敏度較低；病毒核酸檢測尤其是PCR技術(shù)，具有快速、敏感等特點，在病毒性肺炎的分離和檢測中具有重要作用，且病毒負荷檢測有助于預測疾病的嚴重程度及患者預后[5]。mNGS可直接對臨床樣本中的病毒核酸進行高通量測序，能夠快速、高效地檢測出臨床樣本中較多的病原微生物[17]。同時可檢測出多個病原菌的混合感染，在免疫抑制宿主合并肺部感染、重癥感染的診斷中具有較大優(yōu)勢[18-19]。

本組6例患者的確診依賴于mNGS的診斷。對重癥腺病毒肺炎的治療以對癥、呼吸支持治療為主；丙種球蛋白和糖皮質(zhì)激素在病毒性肺炎的應用目前尚無定論，需要更多的臨床研究進一步明確[20]。

隨著臨床醫(yī)師對成人病毒性肺炎的警惕性提高，分子診斷平臺和快速病原學診斷方法的應用，重癥病毒CAP的病例將會逐漸增多，而成人腺病毒SCAP，臨床上易混淆為細菌性SCAP，大量的使用廣譜抗生素后易誘發(fā)后續(xù)的耐藥菌和真菌感染。如何早期識別，積極對癥和支持治療，了解其發(fā)生機制和預后，降低病死率，是我們將來的重要研究方向之一。