基于皮質(zhì)神經(jīng)集群模型的NREM期睡眠節(jié)律仿真研究

張瑞 王文華 李強(qiáng) 潘敏

【主持人語(yǔ)】醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)紛繁復(fù)雜，信息量巨大。對(duì)各類醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行深度挖掘、建模分析和信息提取，對(duì)于進(jìn)一步理解疾病機(jī)制，自動(dòng)精準(zhǔn)診斷和有效治療有重要意義。本專題集合了醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)分析的5篇文章，數(shù)據(jù)類型上既包含了腦電和關(guān)節(jié)骨振等一維信號(hào)，也包含二維甚至三維的冠脈造影（CTA）和磁共振影像數(shù)據(jù)。從研究方法上看，有適于大數(shù)據(jù)量自動(dòng)挖掘的深度學(xué)習(xí)方法，有針對(duì)小樣本和先驗(yàn)特征提取的經(jīng)典機(jī)器學(xué)習(xí)分類方法，也有進(jìn)行二維形狀分析的交互式區(qū)域生長(zhǎng)法和主動(dòng)形狀模型法。從擬解決的臨床問題上看，既包括對(duì)癲癇、關(guān)節(jié)退行性疾病的自動(dòng)判讀，用于心臟CTA影像的冠狀動(dòng)脈自動(dòng)分割，也包括對(duì)睡眠腦電節(jié)律的數(shù)學(xué)建模與仿真，以及可以看到組織生化信息的化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移（CEST）磁共振圖像分析工具。期待通過本專題，能激發(fā)更多更好的醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)分析以及學(xué)科交叉的研究和應(yīng)用，服務(wù)于我國(guó)和全人類的醫(yī)療健康事業(yè)。

【主持人】宋小磊，西北大學(xué)信息科學(xué)與技術(shù)學(xué)院教授，博士生導(dǎo)師，國(guó)家千人計(jì)劃青年基金項(xiàng)目獲得者。

摘要：睡眠是人生命中一種重要的生理現(xiàn)象。根據(jù)腦電波的不同特征，可以將睡眠分為覺醒期、非快速眼動(dòng)睡眠期（NREM）和快速眼動(dòng)睡眠期（REM），其中，NREM期占據(jù)整個(gè)睡眠過程的主要時(shí)長(zhǎng)。K-復(fù)合波（KCs）和睡眠慢波（SOs）為NREM期的典型節(jié)律，其對(duì)睡眠具有一定的調(diào)節(jié)保護(hù)作用。該文從計(jì)算模型的角度出發(fā)，對(duì)K-復(fù)合波（KCs）和睡眠慢波（SOs）產(chǎn)生的神經(jīng)生理機(jī)制進(jìn)行解釋。首先，考慮皮層興奮性神經(jīng)集群與抑制性神經(jīng)集群之間的相互作用，并融入M型鉀電流的相關(guān)機(jī)制，建立一種改進(jìn)的皮質(zhì)神經(jīng)集群模型;其次，采用鞍結(jié)分岔和Hopf分岔理論對(duì)模型關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行分析;最后，通過數(shù)值實(shí)驗(yàn)實(shí)現(xiàn)對(duì)K復(fù)合波和睡眠慢波的仿真模擬。

關(guān)鍵詞：：皮質(zhì)神經(jīng)集群模型;K-復(fù)合波（KCs）;睡眠慢波（SOs）;分岔分析

中圖分類號(hào)：O29

DOI：10.16152/j.cnki.xdxbzr.2020-04-005開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）：

Simulation of brain rhythms during NREM sleep

based on cortical neural mass model

ZHANG Rui， WANG Wenhua，? LI Qiang， PAN Min

（Medical Big Data Research Center， Northwest University， Xi′an 710127， China）

Abstract： Sleep is an important part of human life. According to the characteristics of EEG signals， sleep is categorized into wakefulness， non-rapid eye movement sleep （NREM） and rapid eye movement sleep （REM）， where the NREM stage is predominant in duration. The typical rhythms in NREM sleep include K-complexes （KCs） and slow oscillations （SOs）， which are thought to be important for the protection of sleep. Therefore， we focus on explaining the neurophysiological mechanisms for the generation of KCs and SOs from the model-based point of view. Firstly， considering the interaction between excitatory and inhibitory cortical clusters， a new cortical neural mass model is developed by incorporating the mechanism of M-type potassium current. Then， using the saddle-node bifurcation and Hopf bifurcation techniques， we perform the bifurcation analysis for several key parameters of the model. Finally， simulations show that the model is able to generate the KCs and SOs.

Key words： cortical neural mass model; K-complexes （KCs）; slow oscillations（SOs）; bifurcation analysis

睡眠約占人類生命1／3左右的時(shí)間，是一項(xiàng)非常重要的生命過程［1］。根據(jù)腦電節(jié)律的不同特征，可將睡眠分為3個(gè)時(shí)期：覺醒期，非快速眼動(dòng)睡眠期（non-rapid eye movement sleep，NREM）和快速眼動(dòng)睡眠期（rapid eye movement sleep，REM），其中，NREM又分為Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ期［2］。K-復(fù)合波（KCs）和睡眠慢波（SOs）為NREM期的典型節(jié)律，其對(duì)睡眠具有一定的調(diào)節(jié)保護(hù)作用。本文將從計(jì)算模型的角度出發(fā)，對(duì)K-復(fù)合波（KCs）和睡眠慢波（SOs）產(chǎn)生的神經(jīng)生理機(jī)制進(jìn)行解釋。

睡眠慢波主要發(fā)生于NREM Ⅲ期（也稱深度睡眠期）， 它是一類低頻高振幅腦電波，頻率為0.5～2 Hz，振幅大于75 μV。 成年人的睡眠慢波僅在睡眠時(shí)出現(xiàn)， 但在深度麻醉、 缺氧或大腦損傷時(shí)也可出現(xiàn)［3］。 K-復(fù)合波主要發(fā)生于NREM Ⅱ期， 被認(rèn)為是一種皮質(zhì)慢振蕩活動(dòng)［4］， 一般由一個(gè)方向向上的負(fù)向波連接一個(gè)方向向下的正向波組成， 且持續(xù)時(shí)間≥0.5 s， 最小的峰值不低于100 μV，最大不超過400 μV，通常情況下會(huì)和睡眠紡錘波融合在一起，但也可單獨(dú)出現(xiàn)［5］。有研究認(rèn)為，在睡眠慢波期，皮層神經(jīng)元常處于 Up 和 Down 狀態(tài)的波動(dòng)之中。其中，Up是激活狀態(tài)，神經(jīng)元接收到同步化的興奮性和抑制性突觸傳入，興奮和抑制保持平衡，對(duì)應(yīng)去極化過程;Down是相對(duì)沉默的狀態(tài)，幾乎沒有突觸輸入，對(duì)應(yīng)超極化過程。K-復(fù)合波對(duì)應(yīng)于Down狀態(tài)［6］。然而，這些活動(dòng)狀態(tài)的發(fā)生、切換，以及K-復(fù)合波與睡眠慢波產(chǎn)生的內(nèi)在神經(jīng)機(jī)制，尚不完全清楚，尤其缺乏理論證據(jù)。

為了探索大腦電活動(dòng)產(chǎn)生的內(nèi)在機(jī)制，研究者們基于生物物理基礎(chǔ)，提出了一種用于模擬神經(jīng)系統(tǒng)電活動(dòng)的宏觀數(shù)學(xué)模型，即神經(jīng)集群模型（neural mass model，NMM）。NMM通過描述功能相似、結(jié)構(gòu)相近的神經(jīng)元整體（神經(jīng)元集群）的某些平均特性來反映其整體放電行為［7］。由于此類模型能夠用較為簡(jiǎn)潔并具有明確生理學(xué)含義的變量來反映神經(jīng)元集群的放電活動(dòng)，在分析大腦節(jié)律的內(nèi)在機(jī)制方面具有重要作用。特別地，NMM也被用于研究睡眠節(jié)律產(chǎn)生的內(nèi)在機(jī)制，其中，Weigenand等人通過考慮皮層興奮性神經(jīng)元中的鈉鉀電流，并對(duì)其強(qiáng)度隨時(shí)間的變化關(guān)系進(jìn)行建模，探索了該電流強(qiáng)度的變化對(duì)于睡眠典型節(jié)律產(chǎn)生的影響［8］。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步考慮到K-復(fù)合波和睡眠慢波的產(chǎn)生與突觸輸入敏感性和鉀離子通道失活等機(jī)制相關(guān)［1，9］，本文首先通過融合M型鉀電流的相關(guān)神經(jīng)生理機(jī)制來建立一種改進(jìn)的皮質(zhì)神經(jīng)集群模型;其次，采用鞍結(jié)分岔和Hopf分岔理論對(duì)模型關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行分析;最后，通過數(shù)值實(shí)驗(yàn)實(shí)現(xiàn)對(duì)K-復(fù)合波和睡眠慢波的仿真模擬。

1 一種改進(jìn)的皮質(zhì)神經(jīng)集群模型

皮質(zhì)神經(jīng)集群模型由皮質(zhì)上的興奮性神經(jīng)集群和抑制性神經(jīng)集群相互耦合構(gòu)成［8］， 其結(jié)構(gòu)如圖1所示。 其中， 興奮性神經(jīng)集群主要接受來自自身的興奮性反饋以及抑制性神經(jīng)集群的抑制性輸入， 而抑制性神經(jīng)集群主要接受來自自身的抑制性反饋以及興奮性神經(jīng)集群的興奮性輸入。 同時(shí)， 兩類集群接受來自周圍腦皮質(zhì)區(qū)域的外部輸入。

在該皮質(zhì)神經(jīng)集群模型中，每個(gè)集群的狀態(tài)演變過程主要通過兩個(gè)算子進(jìn)行刻畫。

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果及分析

2.1 分岔分析結(jié)果

本小節(jié)在所建立模型的基礎(chǔ)上，采用分岔理論對(duì)模型關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行分岔分析，以了解模型對(duì)不同參數(shù)取值范圍的動(dòng)力學(xué)特性，從而確定產(chǎn)生K-復(fù)合波和睡眠慢波的參數(shù)取值范圍。

根據(jù)先驗(yàn)知識(shí)，選取興奮性突觸增益的倒數(shù)σe與M型鉀離子通道的電導(dǎo)gM作為分岔參數(shù)，并使用XPP軟件完成分岔分析。模型其他參數(shù)的取值如表1所示，而外部輸入n，′n用具有零均值的高斯白噪聲函數(shù)表示。

1）單參分岔分析

首先，固定興奮性突觸增益σe的不同取值，對(duì)電導(dǎo)gM進(jìn)行單參數(shù)分岔分析，結(jié)果如圖2所示。其中，圖2（a），（b），（c）分別對(duì)應(yīng)于σe取值4 mV，4.8 mV，6 mV時(shí)的gM分岔分析圖。

圖2（a）中標(biāo)號(hào)為2的點(diǎn)是Hopf分岔點(diǎn)，標(biāo)號(hào)為3和5的兩個(gè)點(diǎn)均為鞍結(jié)點(diǎn)，其電導(dǎo)gM取值分別為2.839，3.089，1.908。具體分析結(jié)果可見表2。

圖2（b）中有兩個(gè)鞍結(jié)點(diǎn)3與5以及兩個(gè)Hopf分岔點(diǎn)2與6，從標(biāo)號(hào)為2的Hopf分岔點(diǎn)出發(fā)產(chǎn)生Hopf分岔，在此分岔過程中產(chǎn)生了一個(gè)canard爆炸現(xiàn)象，即形成高振幅極限環(huán)，并且該極限環(huán)經(jīng)過通過在左側(cè)鞍結(jié)同宿軌分岔處消失。標(biāo)號(hào)為2，3，5的點(diǎn)對(duì)應(yīng)的gM值分別為2.897，3.324，3.216。具體分析結(jié)果可見表3。

圖2（c）中標(biāo)號(hào)為2與3的兩個(gè)點(diǎn)為Hopf分岔點(diǎn)， 標(biāo)號(hào)為2， 3的點(diǎn)對(duì)應(yīng)的gM值分別為3.692，4.953。具體分析結(jié)果可見表4。

2）雙參分岔分析

選取興奮性突觸增益的倒數(shù)σe與M型鉀離子通道的電導(dǎo)gM作為分岔參數(shù)，對(duì)模型進(jìn)行雙參數(shù)分岔分析，得到雙參數(shù)分岔圖如圖3所示，分岔曲線主要由兩個(gè)分支組成，第一個(gè)分支是兩個(gè)鞍結(jié)分岔曲線，它們?cè)诩恻c(diǎn)消失（如圖3中的紅色曲線），在兩條鞍結(jié)分岔曲線之間存在3個(gè)平衡點(diǎn)，可導(dǎo)致模型呈現(xiàn)雙穩(wěn)態(tài)或興奮態(tài)動(dòng)力學(xué)模式，如圖2（a）和圖2（b）所示。因此，若在此區(qū)域中，給予模型一個(gè)刺激輸入，可引起積極響應(yīng)，這對(duì)于K-復(fù)合波和睡眠慢波的產(chǎn)生有重要作用。第二個(gè)分支是Hopf分岔曲線（如圖3中的藍(lán)色曲線）。在此分岔過程中產(chǎn)生了一個(gè)canard爆炸現(xiàn)象，即形成高振幅極限環(huán)，并且該極限環(huán)通過在左側(cè)鞍結(jié)同宿軌分岔處消失。

2.2 數(shù)值模擬

首先，選擇關(guān)鍵參數(shù)σe和gM位于圖3區(qū)域I內(nèi)且靠近區(qū)域III的邊界。在該區(qū)域中，模型處于興奮狀態(tài)，能夠呈現(xiàn)噪聲驅(qū)動(dòng)的中等振幅振蕩活動(dòng)，進(jìn)而誘導(dǎo)K-復(fù)合波的產(chǎn)生。圖4展示了一個(gè)時(shí)間長(zhǎng)度為30 s的模擬腦電片段。此時(shí)σe和gM的取值如表5所示。

其次，選擇關(guān)鍵參數(shù)σe和gM位于圖3區(qū)域I內(nèi)并且靠近區(qū)域Ⅱ的邊界，在該區(qū)域中，模型接近Hopf分岔，能夠呈現(xiàn)0.8 Hz的高振幅振蕩活動(dòng)。圖5展示了一個(gè)時(shí)間長(zhǎng)度為30 s的模擬腦電片段，此時(shí)σe和gM的取值如表5所示。

最后，讓關(guān)鍵參數(shù)σe和gM分別在一定范圍內(nèi)變化。當(dāng)σe取值區(qū)間為4.55～5，gM取值區(qū)間為2.3～2.73時(shí)，模型產(chǎn)生K-復(fù)合波;當(dāng)參數(shù)取值大于該區(qū)間時(shí)，模型產(chǎn)生睡眠慢波，即隨著σe和gM的取值變化，模型狀態(tài)由K-復(fù)合波轉(zhuǎn)遷至睡眠慢波。由此說明，本文所建立的新的皮質(zhì)神經(jīng)集群模型能夠模擬NREM Ⅱ期K-復(fù)合波到NREM Ⅲ期的睡眠慢波的轉(zhuǎn)遷過程。圖6展示了模型關(guān)鍵參數(shù)（σe和gM）取值變化對(duì)于NREM Ⅱ期K-復(fù)合波到NREM Ⅲ期的睡眠慢波的轉(zhuǎn)遷過程的影響。

3 結(jié) 語(yǔ)

本文基于Weigenand等人的工作，通過考慮興奮性神經(jīng)集群與抑制性神經(jīng)集群之間的相互作用，并融入M型鉀電流的相關(guān)生理機(jī)制，構(gòu)建了一種改進(jìn)的皮質(zhì)神經(jīng)集群模型。同時(shí)，采用鞍結(jié)分岔和Hopf分岔理論對(duì)模型關(guān)鍵參數(shù)σe和gM進(jìn)行分析，理解模型在不同參數(shù)取值區(qū)間所對(duì)應(yīng)的動(dòng)力學(xué)特性，從而進(jìn)一步確定產(chǎn)生K-復(fù)合波和睡眠慢波的參數(shù)取值范圍。最后，通過數(shù)值實(shí)驗(yàn)實(shí)現(xiàn)對(duì)K-復(fù)合波和睡眠慢波的仿真模擬。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，模型在處于單穩(wěn)態(tài)且接近于Hopf分岔與鞍結(jié)分岔時(shí)，可誘導(dǎo)K-復(fù)合波和睡眠慢波的產(chǎn)生。所得結(jié)論為睡眠節(jié)律K-復(fù)合波和睡眠慢波的產(chǎn)生提供了理論證據(jù)。

此外，相關(guān)研究表明，丘腦等皮下結(jié)構(gòu)對(duì)于參與調(diào)控睡眠相關(guān)的節(jié)律振蕩活動(dòng)具有重要作用［15］。因此，進(jìn)一步開展針對(duì)皮質(zhì)丘腦等耦合模型的研究工作，對(duì)于探索睡眠波及其轉(zhuǎn)遷的相關(guān)神經(jīng)生理機(jī)制具有重要價(jià)值和意義。

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（編 輯 李 靜）