COVID-19不同臨床分型患者病例資料回顧性分析*

陳敏，安薇，夏飛，楊萍，廖亞玲，方莎莎，許鑫，張明偉

(江漢大學(xué)附屬湖北省第三人民醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430033)

2020年1月7日，新型冠狀病毒肺炎(novel coronavjrus pneumonia,NCP)經(jīng)病毒分型明確為新型冠狀病毒[1]，2020年2月11日世界衛(wèi)生組織命名為COVID-19。目前，關(guān)于 COVID-19的流行病學(xué)、臨床特征及用藥情況陸續(xù)有報(bào)道，但關(guān)于出院患者資料較少。本研究分析不同臨床分型的COVID-19確診出院病例的流行病學(xué)、臨床癥狀、檢驗(yàn)結(jié)果、影像資料及用藥情況，為進(jìn)一步了解COVID-19臨床特征及治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1臨床資料 參照《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版，修正版)》[2]的確診標(biāo)準(zhǔn)，收集湖北省第三人民醫(yī)院2020年1月24日—2020年2月8日符合COVID-19確診標(biāo)準(zhǔn)的出院病歷資料54份。統(tǒng)計(jì)患者的流行病學(xué)、臨床癥狀、檢驗(yàn)結(jié)果、影像資料及用藥信息，并隨訪至2020年2月14日。如果記錄中缺少數(shù)據(jù)或需要澄清，則通過與主治醫(yī)生和其他醫(yī)療服務(wù)人員直接溝通獲取數(shù)據(jù)。剔除其他呼吸道病毒，包括甲型流感病毒(H1N1、H3N2、H7N9)、乙型流感病毒、呼吸道合胞體病毒、副流感病毒、腺病毒、SARS和MERS感染的病例。影像資料均來自胸部CT，病原學(xué)檢測(cè)標(biāo)本采集于上呼吸道咽拭子，并經(jīng)RT-PCR檢測(cè)。

1.2方法與分組 參照《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版修正版)》[2]臨床分型標(biāo)準(zhǔn)，將54例患者入院后分為普通組23例，重癥組(包括重型及危重型)25例，死亡組6例。記錄患者醫(yī)院或社區(qū)暴露史等流行病學(xué)資料、人口結(jié)構(gòu)、入院時(shí)的體征和癥狀、合并癥、實(shí)驗(yàn)室結(jié)果、其他呼吸道病原體合并感染、胸部CT表現(xiàn)、藥物治療和臨床結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1COVID-19患者流行病資料 54例確診患者中，入院時(shí)有輕型肺炎2例，普通型肺炎有44例，重型肺炎有8例。入院后分型：普通型23例(42.6%)，重癥型及危重癥型25例(46.3%)，死亡6例(11.1%)。有33例進(jìn)行核酸檢測(cè)，陽性15例(45.5%)，其中普通組、重癥組、死亡組患者分別為2例(2/15，13.3%)、12例(12/15，80.0%)、1例(1/15，6.7%)；陰性18例(54.5%)，其中普通組、重癥組、死亡組患者分別為13例(13/18，72.2%)、3例(3/18，16.7%)、2例(2/18，11.1%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；有21例未進(jìn)行檢測(cè)。醫(yī)院內(nèi)感染17例(31.5%)，其中醫(yī)務(wù)人員12例(22.2%)。

54例患者中，男27例，女27例，中位年齡58.5歲(43.8～69歲)，普通組、重癥組及死亡組患者中位年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。死亡組患者中位住院時(shí)間為6.5 d，低于普通組(11 d)和重癥組(21 d)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。普通組、重癥組、死亡組患者合并基礎(chǔ)性疾病差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。具體見表1。

2.2COVID-19患者臨床特征 54例COVID-19患者入院時(shí)臨床癥狀主要有發(fā)熱47例(87.0%)、咳嗽41例(75.9%)；約50.0%患者出現(xiàn)肌肉酸痛、乏力等癥狀；38.9%患者出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀，如惡性、嘔吐、腹瀉及食欲不佳等，各組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；普通組、重癥組、死亡組患者出現(xiàn)胸悶、呼吸困難及并發(fā)癥發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。在潛在的并發(fā)癥中，以膿毒血癥(12.9%)、呼吸窘迫綜合征(16.7%)為主。具體見表2。

2.3COVID-19患者實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)及影像結(jié)果 早期外周血的白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；驕p少，各組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。入院時(shí)患者中位淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于正常范圍，而C反應(yīng)蛋白、血清淀粉樣蛋白及紅細(xì)胞沉降率均高于正常范圍，其中普通組與重癥組患者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及血清淀粉樣蛋白差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。54例患者生化指標(biāo)、血鉀、血鈣及D-二聚體的中位數(shù)均在正常范圍內(nèi)，且各組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。死亡組與普通組、重癥組尿素氮差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。具體見表3。影像資料顯示，入院時(shí)有37例(68.5%)患者胸部CT提示小結(jié)節(jié)狀或斑片狀影，有11例(20.4%)出現(xiàn)間質(zhì)性病變。涉及下肺葉感染為53例(98.1%)，涉及雙肺感染為44例(81.5%)。

2.4COVID-19患者用藥情況 54例COVID-19患者均使用了抗病毒藥物，其中14例(25.9%)同時(shí)使用3種抗病毒藥物?？咕幬锫?lián)合使用率為100.0%，重癥組及死亡組使用碳青霉烯類抗菌藥物比率大于80.0%，51.9%患者使用了增強(qiáng)免疫力的藥物，85.2%患者使用了糖皮質(zhì)激素藥物。具體見表4。

表1 54例COVID-19患者基本信息

數(shù)據(jù)以中位數(shù)(四分位數(shù)，IQR)和n/N(%)表示。P值表示普通組、重癥組與死亡組之間的比較，P1表示普通組比重癥組，P2為普通組比死亡組，P3為重癥組比死亡組。

The data is described as median(interquartile range，IQR) andn/N(%).Pvalue represents the comparison among the normal patient group，the severe patient group and death group.P1 represents the normal patient group vs the severe patient group，P2 represents the normal patient group vs the death group，andP3 represents the severe patient group vs the death group.

3 討論

人冠狀病毒是呼吸道感染的主要病原體之一。迄今為止，共發(fā)現(xiàn)7種冠狀病毒可以感染人類，包括SARS-CoV、MERS-CoV及SARS-CoV-2，這3種高致病性病毒可引起人類嚴(yán)重呼吸綜合征。另外4種冠狀病毒可引起輕度上呼吸道疾病，分別HCoV-OC43、HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-HKU1。盡管目前SARS-CoV-2的傳染源尚未確定，但研究發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2與SARS-CoV基因組有79.5%的相似性。從2020年2月12日起，湖北省將臨床診斷病例納入確診病例，致使湖北省當(dāng)日新增 COVID-19患者達(dá)14 840例(含臨床診斷病例13 332例)。然而，隨著湖北省疑似病例的減少，《冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版，修正版)》[3]取消湖北省與湖北省以外其他省份的區(qū)別，統(tǒng)一分為“疑似病例”和“確診病例”兩類。本次研究納入的54例 COVID-19確診患者中有33例進(jìn)行了核酸檢測(cè)，陽性率為45.5%。提示核酸檢測(cè)存在一定的假陰性，可能造成漏診，或存在試劑問題、采樣等問題。因此，患者的流行病學(xué)史、臨床癥狀、影像資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)確診具有重要意義。

本研究中 COVID-19早期出現(xiàn)發(fā)熱(87.0%)、干咳(75.9%)的比例與CHEN等[4]所報(bào)道的數(shù)據(jù)接近，但出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀(38.9%)的比例高于前期報(bào)道。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)中，患者C反應(yīng)蛋白、血清淀粉樣蛋白及紅細(xì)胞沉降率均高于正常范圍，而淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均降低，尤其是在重癥組及死亡組患者中降低更明顯。提示SARS-CoV-2可能與SARS-CoV一樣主要作用于淋巴細(xì)胞，尤其是T淋巴細(xì)胞。一些研究表明，淋巴細(xì)胞總數(shù)的大量減少表明冠狀病毒吞噬了許多免疫細(xì)胞，抑制了機(jī)體的細(xì)胞免疫功能[5]。T淋巴細(xì)胞損傷可能是導(dǎo)致患者病情加重的重要因素。因此，淋巴細(xì)胞絕對(duì)值降低可作為COVID-19診斷的參考指標(biāo)。影像資料提示68.5%患者入院時(shí)胸部CT提示斑片狀磨玻璃樣密度增高影。因此，通過正確識(shí)別COVID-19患者胸部CT表現(xiàn)，結(jié)合患者流行病學(xué)史、臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)，能夠更加精準(zhǔn)地診斷COVID-19感染。

本次收集的54例患者中，31.48%患者存在醫(yī)院相關(guān)性傳播，這一結(jié)果與文獻(xiàn)[6]報(bào)道COVID-19醫(yī)院相關(guān)性傳播為41%結(jié)果接近。中國疾控中心等研究機(jī)構(gòu)聯(lián)合發(fā)表的近9000例COVID-19確診病例和疑似病例數(shù)據(jù)顯示，新冠肺炎的基本傳染數(shù)R0則高達(dá)3.77[7]。因此，從傳染性分析，SARS-CoV-2要比SARS病毒(R0：0.85-3)更強(qiáng)。McLellan團(tuán)隊(duì)利用表面等離子共振技術(shù)(SPR)發(fā)現(xiàn)ACE2蛋白與新型冠狀病毒的親和力竟是SARS病毒的10到20倍[8]。這可能是SARS-CoV-2的傳染性增強(qiáng)的主要原因之一。

表2 54例COVID-19患者臨床特征

數(shù)據(jù)以n/N(%)表示。P值表示普通組、重癥組與死亡組之間的比較，P1表示普通組比重癥組，P2為普通組比死亡組，P3為重癥組比死亡組。

The data is described asn/N(%).P value represents the comparison among the normal patient group，the severe patient group and death group.P1 represents the normal patient group vs the severe patient group，P2 represents the normal patient group vs the death group，and P3 represents the severe patient group vs the death group.

本研究 COVID-19患者藥物治療主要參考《新型冠狀病毒感染的肺炎診療快速指南(第一版)》[9]及新型冠狀病毒的肺炎診療方案(試行第三版)》[10]。因此，抗病毒藥物主要為奧司他韋、阿比多爾及洛匹那韋/利托那韋片，其中25.9%患者同時(shí)使用3種抗病毒藥物。隨著對(duì)COVID-19抗病毒治療的不斷認(rèn)識(shí)，抗病毒藥物治療方案也在不斷調(diào)整。如奧司他韋不再被推薦用于 COVID-19的治療，而磷酸氯喹及利巴韋林被納入抗病毒治療方案中。盡管目前推薦的抗病毒藥物品種繁多，但并不建議同時(shí)應(yīng)用3種以上抗病毒藥物。本次收集54例患者中，抗菌藥物也存在不合理使用現(xiàn)象，即聯(lián)合使用抗菌藥物比例達(dá)100.0%，重癥組和死亡組患者使用碳青霉烯類抗菌藥物比率均>80%。抗菌藥物對(duì)病毒并無抑制和殺滅作用，僅在明確合并細(xì)菌感染時(shí)考慮使用。因此對(duì)于COVID-19患者應(yīng)避免盲目或不恰當(dāng)使用抗菌藥物，尤其是聯(lián)合使用抗菌藥物。本研究中有69.6%普通型患者使用甲潑尼龍。參考《重癥新型冠狀病毒感染肺炎診療與管理共識(shí)》[11]推薦，對(duì)存在重癥高危因素的普通型COVID-19可給予小劑量、短時(shí)間的皮質(zhì)類固醇治療。而WHO發(fā)布的臨床指南中建議，除非另有說明，對(duì)SARS-CoV-2感染者不推薦使用皮質(zhì)類固醇[12]。最新臨床證據(jù)表明， COVID-19接受皮質(zhì)類固醇治療，可以抑制肺部炎癥，但也會(huì)抑制免疫反應(yīng)，阻止其清除病原體，除臨床試驗(yàn)外，不應(yīng)使用皮質(zhì)類固醇治療SARS-CoV-2引起的肺損傷或休克[13]?！豆跔畈《痉窝自\療方案(試行第六版，修正版)》[3]推薦，僅對(duì)于氧合指標(biāo)進(jìn)行性惡化、影像學(xué)進(jìn)展迅速、機(jī)體炎癥反應(yīng)過度激活狀態(tài)的患者，可酌情短期內(nèi)(3～5 d)使用糖皮質(zhì)激素。因此，對(duì)于普通型患者不應(yīng)廣泛使用糖皮質(zhì)激素。有研究報(bào)道，甘草酸類制劑及烏司他丁具有類似腎上腺皮質(zhì)激素的非特異性抗炎作用，而無抑制免疫功能及股骨頭壞死等不良反應(yīng)，推薦用于重癥肺炎患者的抗炎治療[14-15]。但是由于缺乏臨床研究，目前這些藥物在COVID-19治療中的有效性及安全性有待進(jìn)一步觀察。

表3 54例COVID-19患者入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

數(shù)據(jù)以中位數(shù)(四分位數(shù)，IQR)和n/N(%)表示。P值表示普通組、重癥組與死亡組之間的比較，P1表示普通組比重癥組，P2為普通組比死亡組，P3為重癥組比死亡組。

The data is described as median(interquartile range，IQR) andn/N(%).Pvalue represents the comparison among the normal patient group，the severe patient group and death group.P1 represents the normal patient group vs the severe patient group，P2 represents the normal patient group vs the death group，andP3 represents the severe patient group vs the death group.

表4 54例COVID-19患者住院期間藥物治療

Tab.4 Drug treatment of 54 patients with COVID-19n=54

COVID-19核酸檢測(cè)存在一定的假陰性。不同患者的臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白、血清淀粉樣蛋白、紅細(xì)胞沉降率及影像資料存在差異，可作為 COVID-19確診的參考指標(biāo)。 COVID-19患者藥物治療普遍存在不合理現(xiàn)象，尤其是抗病毒藥物、抗菌藥物及糖皮質(zhì)激素的藥物使用，應(yīng)引起臨床重視。