胸腺肽類免疫調節(jié)藥物在新型冠狀病毒肺炎中合理使用與藥學監(jiān)護*

劉心霞，申平鑫，杜姍，楊勇，舒永全，邊原，童榮生，閆峻峰，何林，龍恩武，陳岷

(1.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院，電子科技大學附屬醫(yī)院藥學部，個體化藥物治療四川省重點實驗室，成都 610072；2.阿壩藏族羌族自治州人民醫(yī)院藥劑科，四川阿壩 624000)

有限的證據(jù)顯示，有效的機體免疫應答對新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)的預后有重要作用[1]。病毒是嚴格細胞內寄生的非細胞型微生物，細胞免疫在消除病毒感染過程中起主導作用[2]。因此，免疫調節(jié)藥物引起大家的關注，尤其是針對細胞免疫的胸腺肽類藥物。雖然目前尚無證據(jù)表明此類藥物對COVID-19有預防和治療作用，但從一般病毒感染和個體免疫應答的角度考慮，通過使用胸腺肽類藥物進行人工被動免疫，可快速增強機體細胞免疫，可能有助于抵抗病毒感染。因此，從嚴重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)冠狀病毒肺炎到當前COVID-19，胸腺肽類藥物的使用都屢見不鮮。筆者就臨床常用胸腺肽類藥物在COVID-19防治中的應用進行探討，并就合理使用與藥學監(jiān)護提出建議，以期為COVID-19的臨床防治提供參考。

1 胸腺肽類藥物概述

胸腺是機體的重要中樞免疫器官，不僅為T細胞的發(fā)育、分化和成熟提供場所，還可分泌多種多肽類激素。目前臨床常用的胸腺肽類藥物有胸腺肽、胸腺五肽和胸腺法新，均與胸腺分泌的多肽激素有關。胸腺肽是胸腺分泌的具有生理活性的一組多肽，是從健康小牛等動物的胸腺組織中提取的具有非特異性免疫效應的小分子多肽。胸腺五肽和胸腺法新來源于胸腺中分離純化的兩類多肽化合物，即胸腺生成素Ⅱ(ThymopoietinⅡ，TP-Ⅱ)和胸腺肽α1。TP-Ⅱ由49個氨基酸組成，其免疫活性中心是位于肽鏈的第32～36位氨基酸(即精-賴-天冬-纈-絡氨酸)組成的五肽片斷，具有與TP-Ⅱ 相同的生理功能，據(jù)此活性中心合成的結構相似藥物稱為胸腺五肽。胸腺法新按照人體天然存在的胸腺肽α1化學合成，由28個氨基酸構成，具有固定的空間結構，其作用與體內天然的胸腺肽α1一致。 胸腺肽類藥物臨床廣泛應用于治療各種原發(fā)性或繼發(fā)性T細胞缺陷病、某些自身免疫性疾病、各種細胞免疫功能低下的疾病及惡性腫瘤的輔助治療。

2 常用胸腺肽類藥物的區(qū)別

不同胸腺肽類藥物由于來源和成分不同，其臨床應用也有差別。胸腺肽制劑由于在臨床運用時間最長，產(chǎn)品的種類和劑型最多，應用范圍最廣，也是唯一有口服劑型的胸腺肽類藥物。但以下因素限制其臨床應用：①成分不明確，各種制劑的生產(chǎn)工藝標準不同，產(chǎn)品質量及臨床療效差異較大；②來源于動物胸腺提取物，變態(tài)反應發(fā)生率較高，注射劑型使用前需做皮試。胸腺五肽和胸腺法新是人工合成的結構明確的多肽化合物，安全性較高。其中胸腺五肽由于半衰期很短，需每日一次或隔日一次使用，但生產(chǎn)廠家多，價格相對便宜。胸腺法新半衰期較胸腺五肽長，每周只需注射2次，但單價較高。不同胸腺肽類藥物的區(qū)別見下表1[3-7]。

3 胸腺肽類藥物對不同人群的免疫調節(jié)作用

表1 胸腺肽、胸腺五肽和胸腺法新的區(qū)別

對合并有其他基礎疾病的患者，胸腺肽類藥物也可增強其免疫功能。如乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染早期會破壞固有免疫并介導免疫抑制，影響適應性免疫，導致HBV特異性T淋巴細胞數(shù)量減少和功能的降低[14]；而胸腺肽α1可增加CHB患者肝內自然殺傷T細胞(natural killer T cells，NKT)和細胞毒性T細胞(cytotoxic T lymphocytes，CTLs)水平，誘導持續(xù)的病毒學免疫應答[15]。大多數(shù)腫瘤患者都有明顯的細胞免疫抑制，腫瘤進展與免疫系統(tǒng)抑制腫瘤的功能受損有關[16]。腫瘤患者體內淋巴細胞和NKT細胞數(shù)量，及腫瘤微環(huán)境中T 細胞亞群的變化對腫瘤患者預后有重要影響[17-18]。胸腺肽類藥物可通過調節(jié)腫瘤患者的免疫功能發(fā)揮作用。如胸腺肽α1可增強肺癌患者T細胞功能，刺激T細胞成熟和分化，顯著提高患者的生活質量[19]，聯(lián)合化療還能改善化療導致的免疫抑制[20]。對乳腺癌患者，胸腺肽也可以有效提高化療期間的細胞免疫功能，減輕化療所致的不良反應[21]。

但對免疫功能正常的人群，尤其是對T細胞水平和功能正常的人而言，該類藥物意義不大。早期體外研究發(fā)現(xiàn)，正常人外周血淋巴細胞對胸腺素無反應或僅輕度增高E-花環(huán)形成細胞[22]。體內研究顯示，胸腺肽對健康人的基礎T細胞數(shù)量沒有顯著影響[23]。因此，從機體免疫調節(jié)的角度分析，健康人自身的免疫力水平本來就維持著動態(tài)平衡，T細胞能夠發(fā)揮正常的細胞免疫功能，胸腺肽類藥物應用的意義不大，使用不當還可能會打破已有的免疫平衡，造成免疫紊亂。

4 在病毒感染中的應用

細胞免疫在抗病毒感染中起著主導作用，T細胞在人體細胞免疫中承擔著非常重要的作用，也是抗病毒感染的主要效應細胞。胸腺肽類藥物由于能促進T淋巴細胞發(fā)育、分化和成熟，因此可用于抗病毒感染。其中較為明確的是對HBV的作用，胸腺肽類藥物可誘導CTLs的活性，清除HBV 感染的肝細胞，減少乙肝的復發(fā)，因此三種胸腺肽類藥物都有CHB的適應證，在乙肝治療中應用較為普遍[24-25]。2013年《腺病毒感染診療指南》中提到針對腺病毒(adenovirus，AdV)感染無特效治療，胸腺肽可酌情使用[4]。另外，來自全軍腎臟病研究所黎磊石院士團隊的研究顯示，在腎移植術后免疫功能低下并發(fā)巨細胞病毒(cytomegalovirus，CMV)肺炎的患者，胸腺肽α1可提高CMV肺炎并發(fā)急性呼吸衰竭的搶救成功率，降低其病死率[26]。當然，HBV、AdV和CMV都是雙鏈DNA病毒。

5 在COVID-19預防中應用思考

從作用機制分析，胸腺肽類藥物主要是提高人體非特異性免疫功能，對特異性免疫的增強并無特殊的作用。也就是說，對某種特定的病原體而言，胸腺肽類藥物并無特異性的預防作用。目前也并無證據(jù)顯示胸腺肽類藥物對此次COVID-19有預防作用。從一般病毒感染和個體免疫應答的角度考慮，通過使用胸腺肽類藥物進行人工被動免疫，可使機體細胞免疫功能增強，可能有助于預防病毒感染。2003年SARS流行期間，解放軍305醫(yī)院注射胸腺五肽預防SARS共3485例，其中非醫(yī)務人員2893例，醫(yī)務人員544例，一線醫(yī)務人員48例，最終無一例感染SARS[30]。但由于該研究并未監(jiān)測細胞免疫相關指標，也未進行對照研究，尚不能明確胸腺五肽對SARS的預防作用。因此對本身免疫力功能低下，及有胸腺肽類藥物相關適應證的，如CHB，T細胞缺陷病，自身免疫性疾病和腫瘤患者，可以遵醫(yī)囑使用胸腺肽類藥物以增強和調節(jié)自身免疫功能。其他人群建議檢驗相關免疫學指標評估細胞免疫功能后再考慮。

對免疫力正常的健康人群，胸腺肽類藥物的預防作用尚不明確。而且胸腺肽制劑來源于動物，變態(tài)反應等不良反應發(fā)生率較高；胸腺五肽和胸腺法新皆為注射劑型，使用時容易發(fā)生注射部位不良反應，使用應特別謹慎。SARS流行期間很多人預防使用胸腺肽類藥物，但后續(xù)并未明確該類藥物對SARS有預防作用，且有多篇不良反應報道，包括有健康人用胸腺因子凍干滅菌粉末預防SARS發(fā)生嚴重不良反應的報道[31-35]。因此不建議普通健康人群盲目使用該類藥物。對于病毒預防最好的方法是相關接種疫苗，胸腺肽類藥物可增強免疫功能低下患者對病毒性疫苗如流感疫苗和乙肝疫苗的免疫應答。目前針對新型冠狀病毒的疫苗正在加緊研制中，胸腺肽類藥物在其中的應用有待探討[36]。

6 在COVID-19治療中應用思考

目前關于新型冠狀病毒肺炎診療方案(第七版)中均未提到胸腺肽類藥物。但COVID-19的實驗室檢查呈現(xiàn)為發(fā)病早期白細胞總數(shù)正?；蚪档停馨图毎嫈?shù)減少，嚴重者外周血淋巴細胞進行性減少[37-38]。這提示存在細胞免疫抑制，從增強細胞免疫的角度，胸腺肽類藥物有可能發(fā)揮一定的作用。另外，危重型COVID-19患者可能表現(xiàn)為休克，2016年《中國急診感染性休克臨床實踐指南》推薦胸腺法新用于糾正感染性休克導致的免疫力紊亂，因此在危重型患者的治療中可能也有作用[7]。但目前對胸腺肽類藥物的臨床使用指征尚無具體的評價指標，有待進一步研究。

目前COVID-19尚無確認有效的抗病毒藥，α-干擾素和洛匹那韋/利托那韋仍是推薦的試用抗病毒方案。其中，α-干擾素與胸腺肽類藥物合用能增強機體的免疫應答[39-41]。中國臨床試驗注冊中心網(wǎng)站的信息顯示，武漢大學中南醫(yī)院已于2020年2月3日注冊“達蘆那韋/考比司他或洛匹那韋/利托那韋片聯(lián)合胸腺肽α1聯(lián)合治療新型冠狀病毒肺炎的隨機、開放、對照臨床研究”(ChiCTR2000029541)。期待未來會有更多關于胸腺肽類藥物應用的數(shù)據(jù)，為提高COVID-19的防治效果提供參考。

7 胸腺肽類藥物選擇及臨床應用參考

不同胸腺肽類藥物的臨床使用可參考圖1～3。需要注意的是，胸腺肽制劑由于是動物來源，變態(tài)反應發(fā)生率較高，所以不建議作為首選；胸腺五肽2019年已納入國家重點監(jiān)控藥品目錄，使用時也應慎重；胸腺法新目前只有CHB及免疫損害者疫苗增強劑的適應證，在COVID-19防治中的應用涉及到超說明書用藥的問題。

8 胸腺肽類藥物藥學監(jiān)護要點

胸腺肽制劑為動物來源提取物，容易引發(fā)變態(tài)反應等不良反應，其注射劑需做皮內敏感試驗，陽性者禁用。其他胸腺肽類藥物使用前也需明確過敏史。清華大學玉泉醫(yī)院在2003年SARS期間為醫(yī)院職工使用胸腺肽類藥物作為預防，其后收到19份相關不良反應報告，其中10例為本身有藥物過敏史者[34]。甚至有皮試陰性者發(fā)生過敏的報道[42]。因此COVID-19患者使用胸腺肽類藥物前，一定要仔細詢問過敏史，必要時做皮試，對皮試陰性者也不可掉以輕心，謹慎用藥，注意觀察。

圖1 胸腺肽制劑臨床應用參考

胸腺肽類藥物的變態(tài)反應可能表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、惡心、嘔吐、頭暈、頭痛、心悸、胸悶、呼吸困難。因此對本身有相應癥狀的COVID-19患者(如呼吸困難)，不建議使用此類藥物，如果確有需要使用，建議選擇發(fā)生率相對較低的胸腺五肽或胸腺法新。胸腺肽類藥物引起的變態(tài)反應多發(fā)生于用藥后30 min內，且與滴注速度有一定關系[43]。因此使用時應控制滴速，使用前30 min內應對患者密切觀察，如出現(xiàn)上述變態(tài)反應癥狀，應立即停藥并給予適當?shù)木戎?。依照《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》進行不良反應因果關系評價。由于COVID-19重癥患者多在發(fā)病1周后出現(xiàn)呼吸困難癥狀[37-38]，因此需要注意與疾病本身的鑒別，還要排除其他藥物的影響，如α-干擾素可導致發(fā)熱，洛匹那韋/利托那韋也可以引起惡心、嘔吐，中藥注射劑也可以引起過敏。應結合患者臨床病程和相關指標具體分析，并做好記錄和標識，避免用藥隱患。

圖2 胸腺五肽制劑臨床應用參考

圖3 胸腺法新制劑臨床應用參考

COVID-19患者可能同時使用多種藥物，且診療方案中推薦多種中藥注射劑，增加發(fā)生變態(tài)反應的風險。由于胸腺肽類注射液過敏反應的難預測性，最好單獨使用，不要與其他藥物混合使用，對需多組靜脈用藥治療的患者，可將含有胸腺肽類注射液的一組首先使用，以便發(fā)生變態(tài)反應時與其他致敏藥物鑒別。

胸腺五肽粉針劑肌內注射時，如果按照說明書以注射用水溶解，由于是低滲溶液可引起注射部位的疼痛，甚至部分患者疼痛難以忍受，如果改用0.9%氯化鈉注射液作為溶媒可使肌內注射疼痛感明顯降低[44]。因此，為了提高COVID-19患者的用藥依從性，改善患者體驗，建議肌內注射時選0.9%氯化鈉注射液作為溶媒。

當COVID-19患者合并CHB時，治療期間應定期監(jiān)測肝功能，可能出現(xiàn)丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平短暫上升，此時應注意與洛匹那韋/利托那韋、α-干擾素引起的肝功能異常鑒別。通常如果沒有肝功能衰竭的癥狀和預兆，可以繼續(xù)使用。輕度的肝功能衰竭會出現(xiàn)肝性腦病，表現(xiàn)為譫妄以及囈語，部分患者呈乏力以及嗜睡，需要密切觀察患者是否出現(xiàn)上述癥狀，并注意與α-干擾素引起的頭暈、意識模糊、嗜睡和疲乏鑒別。

雖然說明書中未提及，但有文獻報道胸腺肽類藥物的不良反應可能表現(xiàn)為無尿、排尿困難[34]，應引起注意。對本身合并腎功能不全的COVID-19患者，應用時應密切監(jiān)測患者排尿情況。

胸腺肽類藥物與α-干擾素聯(lián)合使用可提高免疫應答，既往關于兩者的合用，如果同一天給藥，建議胸腺肽類藥物早上給藥，α-干擾素晚上給藥[45]。而現(xiàn)有COVID-19診療方案中推薦的α-干擾素用藥頻次為每日兩次[37]。故目前胸腺肽類藥物的使用時間尚不明確，有待進一步研究。

胸腺肽和胸腺五肽靜脈滴注時，需要使用較大容量(250～500 mL)的0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液作為溶媒，對合并高血壓的COVID-19患者，需考慮其液體負荷和鈉負荷。對合并高血糖的COVID-19患者，需注意對血糖的影響。

9 結束語

綜上所述，目前尚無相關研究證明胸腺肽類藥物在COVID-19中的作用。從增強細胞免疫，提高非特異性抗病毒能力的角度考慮，免疫力低下及有相關適應證的人群，可以遵醫(yī)囑使用，普通健康人群不建議盲目使用。由于胸腺肽類藥物是增強免疫的，因此對需接受免疫抑制治療的器官移植患者禁用。其中胸腺肽制劑由于來源于動物，容易引發(fā)變態(tài)反應，使用前應明確過敏史，皮試陽性者禁止使用。所有胸腺肽類藥物使用過程中都應注意觀察有無變態(tài)反應，并定期監(jiān)測肝功能。胸腺肽類藥物可增強流感疫苗和α-干擾素的免疫應答，目前已有胸腺肽α1聯(lián)合洛匹那韋/利托那韋片治療COVID-19的臨床試驗注冊。隨著相關研究的深入和臨床數(shù)據(jù)的積累，可能會有更多關于胸腺肽類藥物應用的數(shù)據(jù)，我們會持續(xù)關注并評估，為COVID-19的臨床防治提供參考。