降鈣素原預(yù)測急性膽源性胰腺炎患者死亡的臨床價(jià)值

車在前 趙冰 王義輝 朱會會 王聿名 祁星 李夢嬌 徐莉莉 周與華 陳影 馬麗 夏怡 許志偉 陳爾真 毛恩強(qiáng)

1上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院急診科，上海 200025；2上海市同濟(jì)醫(yī)院外科監(jiān)護(hù)室，上海 200065

AP是一種臨床常見的消化系統(tǒng)急癥，年發(fā)病率為(13～45)例/10萬人[1]。國內(nèi)大數(shù)據(jù)顯示，隨著人民生活方式的改變，高脂血癥性胰腺炎的發(fā)病率有所增加，但是膽源性仍然是我國AP最主要的病因[2]。AP本身的異質(zhì)性很強(qiáng)，病情輕者可以數(shù)天內(nèi)恢復(fù)，重者可繼發(fā)臟器功能障礙，甚至出現(xiàn)腹腔感染，伴隨的手術(shù)、出血和腸瘺均會導(dǎo)致AP患者病死率增加。因此選擇最佳的評估方法早期預(yù)測AP疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后至關(guān)重要。急性生理與慢性健康評分(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ, APACHEⅡ)、急性胰腺炎嚴(yán)重程度床邊指數(shù)(bedside index for severity in acute pancreatitis, BISAP)、改良Marshall評分、序貫器官衰竭評分(sequential organ failure assessment, SOFA)、CT嚴(yán)重度指數(shù)(CT severity index, CTSI)及血CRP、降鈣素原(procalcitonin, PCT)水平等均為評估、預(yù)測AP病情嚴(yán)重程度和預(yù)后的常用指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，急性膽源性胰腺炎(acute biliary pancreatitis, ABP)患者血清PCT水平升高[3]。本研究以臨床常用的胰腺炎病情嚴(yán)重程度評分系統(tǒng)作為對照，探討PCT對發(fā)病7 d內(nèi)的ABP患者死亡概率的臨床預(yù)測價(jià)值。

資料和方法

一、一般資料

回顧性分析2013年1月至2017年6月間上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院急診科收治的發(fā)病7 d內(nèi)的ABP患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2012年亞特蘭大AP診斷標(biāo)準(zhǔn)的AP患者[4]；有完整的病史、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和影像學(xué)資料，且其他臨床資料齊全患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<16周歲；發(fā)病時(shí)間>7 d；膽道完全梗阻及合并化膿性膽管炎的AP患者；妊娠期或哺乳期婦女；惡性腫瘤患者；慢性胰腺炎或胰腺炎清創(chuàng)術(shù)后患者；既往有急性心血管疾病的患者；入院前即存在慢性器官功能衰竭者；高脂血癥性胰腺炎、酒精性胰腺炎或其他原因所致的AP患者。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)膽源性胰腺炎為影像學(xué)(包括EUS，CT，MRCP等)確認(rèn)有膽道系統(tǒng)結(jié)石或膽汁淤積，或ALT>60 IU/L，同時(shí)體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)<30 kg/m2[5]。(2)高脂血癥性胰腺炎為血清三酰甘油≥11.3 mmol/L，或三酰甘油5.65～11.3 mmol/L，但血清呈乳糜狀，且排除其他病因引起的胰腺炎[6]。(3)酒精性胰腺炎為長期(>1年)飲酒，>48 g/d乙醇，并排除其他病因。(4)器官功能衰竭指循環(huán)、呼吸和腎功能衰竭的評估參照改良的Marshall評分系統(tǒng)[4]，評分>2分為器官衰竭，持續(xù)時(shí)間>48 h為SAP。

二、臨床資料收集

1．基本信息：年齡、性別、病因、既往病史、發(fā)病至入院就診的時(shí)間、吸煙飲酒史、合并疾病、臟器支持等。

2．治療：按照瑞金醫(yī)院胰腺炎收治的強(qiáng)化治療方案[7]，診斷為AP的患者即刻轉(zhuǎn)入搶救室進(jìn)行評估及隨后的救治。

3．實(shí)驗(yàn)室檢查：入院2 h內(nèi)采集患者外周靜脈血，采取酶聯(lián)免疫熒光法檢測血清PCT水平；采用BECKMANAU5800全自動生化分析儀檢測WBC、CRP水平。

4．疾病嚴(yán)重程度評估：采用APACHEⅡ、BISAP、改良Marshall、SOFA、CTSI評分對患者進(jìn)行評估。用于評分的數(shù)據(jù)來自于就診首次的實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)資料，其中APACHEⅡ評分采用實(shí)驗(yàn)室數(shù)值24 h內(nèi)的最差值。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、兩組患者基線資料及PCT和常用評分系統(tǒng)結(jié)果比較

本研究共納入196例ABP患者，根據(jù)臨床結(jié)局將患者分為生存組(176例)和死亡組(20例)。死亡組患者的年齡較生存組更長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而兩組的性別、既往疾病(高血壓、糖尿病)、吸煙及飲酒習(xí)慣的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者的炎癥反應(yīng)指標(biāo)WBC、CRP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而死亡組患者的PCT水平顯著高于生存組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。死亡組APACHEⅡ、改良Marshall、SOFA、BISAP、CTSI評分均顯著高于生存組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

二、PCT與常用評分系統(tǒng)評估ABP患者死亡概率的價(jià)值比較

PCT及常用評分系統(tǒng)評估ABP患者死亡的ROC曲線、AUC及截?cái)嘀捣謩e見圖1、表2。對發(fā)病7 d內(nèi)的ABP患者，PCT評估其死亡概率的AUC值最高，為0.881，其余依次為改良Marshall、BISAP、SOFA、APACHEⅡ、CTSI評分。其中PCT與改良的Marshall、BISAP、SOFA評分的評估價(jià)值相當(dāng)(P值均>0.05)，但PCT評估價(jià)值顯著高于APACHEⅡ評分和CTSI評分(P值分別為0.005，0.0001)，改良Marshall、BISAP評分顯著高于CTSI(P值分別為0.0004，0.0145)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示APACHEⅡ評分和CTSI預(yù)測效能較差，故后續(xù)研究剔除。

表1 急性膽源性胰腺炎患者生存組與死亡組的基線資料及PCT和常用評分系統(tǒng)比較

注：PCT為降鈣素原；ALT為谷丙轉(zhuǎn)氨酶；WBC為白細(xì)胞計(jì)數(shù)；CRP為C-反應(yīng)蛋白；APACHEⅡ?yàn)榧毙陨砼c慢性健康評分；BISAP為急性胰腺炎嚴(yán)重程度床邊指數(shù)；SOFA為序貫器官衰竭評分；CTSI為CT嚴(yán)重度指數(shù)

注：PCT為降鈣素原；APACHEⅡ?yàn)榧毙陨砼c慢性健康評分；BISAP為急性胰腺炎嚴(yán)重程度床邊指數(shù)；SOFA為序貫器官衰竭評分；CTSI為CT嚴(yán)重度指數(shù)圖1 PCT與常用評分系統(tǒng)對急性膽源性胰腺炎患者預(yù)后評估的ROC曲線

表2PCT與常用評分系統(tǒng)評估急性膽源性胰腺炎患者死亡的預(yù)測價(jià)值

評估指標(biāo) AUC值截?cái)嘀礟值95%CI靈敏度(%)特異度(%)PCT(μg/L) 0.8812.440.00010.820～0.93885.0081.25APACHEⅡ評分0.74015.000.00010.624～0.85345.0092.53BISAP評分 0.8242.000.00010.730～0.91665.0082.76改良Marshall 評分 0.8482.000.00010.767～0.92685.0081.25SOFA評分 0.7893.000.00010.676～0.90080.0066.09CTSI評分 0.7003.000.00010.593～0.80690.0040.57

注：PCT為降鈣素原；APACHEⅡ?yàn)榧毙陨砼c慢性健康評分；BISAP為急性胰腺炎嚴(yán)重程度床邊指數(shù)；SOFA為序貫器官衰竭評分；CTSI為CT嚴(yán)重度指數(shù)

三、PCT與常用評分系統(tǒng)評估ABP患者死亡概率的評估時(shí)間點(diǎn)比較

196例ABP患者中發(fā)病1～2 d組67例，其中死亡6例；發(fā)病3～4 d組60例，其中死亡5例；發(fā)病5～7 d組69例，其中死亡9例。不同時(shí)間點(diǎn)PCT和改良Marshall、BISAP、SOFA評分評估ABP患者死亡概率的ROC曲線見圖2、表3。

發(fā)病1～2 d組4種方法評估ABP患者死亡概率的價(jià)值相當(dāng)(P值均>0.05)，其AUC值由高到低依次為BISAP評分、SOFA評分、PCT、改良Marshall評分。發(fā)病3～4 d組4種方法的評估價(jià)值也相當(dāng)(P值均>0.05)，其AUC值由高到低依次為PCT、改良Marshall評分、SOFA評分和BISAP評分，其中PCT、改良Marshall評分和SOFA評分AUC值高于發(fā)病1～2 d組，BISAP評分AUC值低于發(fā)病1～2 d組。發(fā)病5～7 d組SOFA評分無法準(zhǔn)確評估ABP患者死亡，而其他3種方法的評估價(jià)值相當(dāng)，其AUC值均低于發(fā)病3～4 d組，由高到低依次為PCT、改良Marshall評分、BISAP評分。

注：PCT為降鈣素原；BISAP為急性胰腺炎嚴(yán)重程度床邊指數(shù)；SOFA為序貫器官衰竭評分

圖2急性膽源性胰腺炎患者發(fā)病1～2 d(2A)、3～4 d(2B)、5～7 d(2C)的PCT及改良Marshall、BISAP、SOFA評分的ROC曲線

表3 急性膽源性胰腺炎患者發(fā)病不同時(shí)間點(diǎn)PCT與常用評分系統(tǒng)評估患者死亡的ROC曲線分析

注：PCT為降鈣素原；BISAP為急性胰腺炎嚴(yán)重程度床邊指數(shù)；SOFA為序貫器官衰竭評分

討 論

PCT是無激素活性的降鈣素前肽物質(zhì)，通常產(chǎn)生于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和甲狀腺濾泡旁細(xì)胞，當(dāng)細(xì)菌感染時(shí)，多種類型組織和細(xì)胞可產(chǎn)生PCT。膿毒癥時(shí)3～6 h即可檢測到血PCT水平升高，其半衰期為25～30 h[8]。肝硬化、AP、腸系膜動脈栓塞、心源性休克、術(shù)中低血壓、創(chuàng)傷出血性休克患者的血PCT水平均升高；燒傷、肺水腫和肺吸入患者的血PCT水平也升高[9]，因此與其他感染指標(biāo)相比，PCT是至今敏感度和特異度最高的感染指標(biāo)[10]。

ABP患者易合并早期的細(xì)菌感染，因此入院時(shí)胰腺炎患者的血PCT>1.0 μg/L可提示膽源性胰腺炎[3]。De等[11]報(bào)道，174例ABP患者的膽汁引流液培養(yǎng)結(jié)果顯示82例患者陽性，共分離出150種微生物，其中最常見的微生物是大腸桿菌(20.6%)，其次是腸球菌(18.0%)和鏈球菌(15.3%)。但Siriwardena等[12]對發(fā)病24 h內(nèi)的51例胰腺炎患者進(jìn)行PCT定性檢測(PCT>0.5 μg/L定義為陽性結(jié)果)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，早期檢測PCT并不能預(yù)測胰腺炎的嚴(yán)重程度，分析其原因可能是納入的研究對象為多種病因?qū)е碌囊认傺?，異質(zhì)性強(qiáng)，導(dǎo)致研究結(jié)果陰性。本研究將患者死亡作為最終臨床指標(biāo)，結(jié)果顯示發(fā)病7 d內(nèi)的PCT可以預(yù)測ABP患者的死亡發(fā)生，其預(yù)測價(jià)值相當(dāng)于傳統(tǒng)的評估胰腺炎危重程度的改良Marshall、BISAP、SOFA評分，并明顯高于APACHEⅡ評分和CTSI評分。

本研究還對PCT及改良Marshall、BISAP、SOFA評分對于不同發(fā)病時(shí)間的ABP患者死亡的預(yù)測價(jià)值進(jìn)行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BISAP評分的AUC值在發(fā)病1～2 d時(shí)最高，但其靈敏度不及PCT。PCT、改良Marshall評分和SOFA評分對于ABP患者死亡預(yù)測的AUC值在發(fā)病3～4 d時(shí)最高。綜合考慮，PCT可用于預(yù)測發(fā)病7 d內(nèi)的ABP患者死亡概率。但是需要注意其截?cái)嘀翟贏BP患者發(fā)病的不同時(shí)段結(jié)果不同，因此發(fā)病早期監(jiān)測PCT，對ABP患者進(jìn)行動態(tài)評估，可使患者在抗生素治療中獲益[13]。胰腺炎的早期抗生素預(yù)防性治療一直有爭議[13]。美國及加拿大指南中不建議預(yù)防性抗生素使用，即使對于SAP和壞死性胰腺炎亦是如此[14-15]。日本指南建議對于SAP以及壞死性胰腺炎患者使用預(yù)防性抗生素[16]。我國指南對于膽源性SAP建議使用抗生素[17]。Vege等[18]指出其原因可能在于研究的方法學(xué)有缺陷，比如納入標(biāo)準(zhǔn)、抗生素治療方案及雙盲方案不一致，同時(shí)也提出了預(yù)期重癥患者、壞死面積廣泛及持續(xù)器官功能衰竭的SAP患者可能在抗生素治療中獲益。是否可以采用PCT作為胰腺炎早期預(yù)防性抗生素使用的依據(jù)，值得臨床進(jìn)行探討。

本研究還采用了影像學(xué)評分CTSI用于評估ABP患者的嚴(yán)重程度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在發(fā)病早期，影像學(xué)評分對于患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值有限(AUC=0.701)。

綜上所述，PCT及改良Marshall、BISAP、SOFA評分均可預(yù)測發(fā)病7 d內(nèi)的ABP患者死亡概率，但PCT可在早期進(jìn)行檢測，更加簡便易行，有望應(yīng)用于臨床指導(dǎo)抗生素的使用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突