骨鈣素在老年2型糖尿病患者中的血糖調(diào)控作用及其影響因素研究

蘇曉慧，李維辛

骨鈣素（osteocalcin）在骨基質(zhì)礦化中起調(diào)節(jié)作用，近年來(lái)越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)骨鈣素和糖代謝之間也關(guān)聯(lián)密切［1-2］，了解骨轉(zhuǎn)換和糖代謝之間的關(guān)系對(duì)研究糖尿病的全新治療方法非常重要。同時(shí)，糖尿病和甲狀腺疾病之間的關(guān)系也受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注，多數(shù)研究人員認(rèn)為糖尿病與甲狀腺功能異常密切相關(guān)［3-4］。但是，目前少有研究針對(duì)亞臨床甲狀腺功能減退癥（以下簡(jiǎn)稱甲減）對(duì)骨鈣素血糖調(diào)節(jié)作用的影響。本研究旨在探討骨鈣素對(duì)糖代謝的影響，同時(shí)討論合并亞臨床甲減及超重對(duì)骨鈣素血糖調(diào)節(jié)作用的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究采用隨機(jī)抽樣方法，選取2017—2018年在蘭州大學(xué)第一醫(yī)院因2型糖尿?。═2DM）住院的60歲及以上患者329例作為研究對(duì)象，其中男176例，女153例；甲狀腺功能正常190例，合并亞臨床甲減139例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥60歲；（2）依據(jù)《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013年版）》［5］

本研究?jī)r(jià)值：

人口老齡化是我國(guó)面臨的一大重要挑戰(zhàn)，2型糖尿?。═2DM）、亞臨床甲狀腺功能減退癥及超重在老年人中已成為普遍現(xiàn)象。本研究以老年T2DM患者為研究對(duì)象，探索了骨鈣素的血糖調(diào)節(jié)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)骨鈣素對(duì)老年T2DM患者的胰島素敏感性、胰島素分泌功能具有積極的調(diào)控作用，再次證實(shí)了骨鈣素在骨骼以外也發(fā)揮著重要作用，為進(jìn)一步研究骨鈣素相關(guān)的治療糖尿病的藥物提供了依據(jù)。T2DM患者常合并甲狀腺功能異常，其中以亞臨床甲狀腺功能減退癥最為多見(jiàn)，但很少有人關(guān)注亞臨床甲狀腺功能減退癥的不良影響，本研究進(jìn)一步探討了合并亞臨床甲狀腺功能減退癥及超重對(duì)骨鈣素血糖調(diào)節(jié)作用的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)合并亞臨床甲狀腺功能減退癥及超重時(shí)，骨鈣素調(diào)控糖代謝的作用減弱，提示臨床治療T2DM應(yīng)重視亞臨床甲狀腺功能減退癥及超重對(duì)胰島素敏感性的影響。診斷為T2DM；（3）亞臨床甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》［6］，并結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查〔促甲狀腺激素（TSH）＞4.94 mU/L、血清總甲狀腺素（TT4）4.87～11.72 μg/dl、游離甲狀腺素（FT4）0.70～1.48 ng/dl〕診斷為亞臨床甲減；（4）超重的判斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《中國(guó)成人超重與肥胖癥預(yù)防與控制指南（節(jié)錄）》［7］中的相關(guān)指標(biāo)界定：體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）≥24.0 kg/m2為超重。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）長(zhǎng)期服用腎上腺皮質(zhì)激素等影響骨代謝的藥物者；（2）合并甲狀旁腺功能亢進(jìn)、骨折、原發(fā)或繼發(fā)性骨惡性腫瘤、腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良、畸形性骨炎、骨折等高轉(zhuǎn)換率骨病者；（3）合并除亞臨床甲減以外的其他甲狀腺功能異常者；（4）服用左甲狀腺素鈉片等影響甲狀腺功能藥物者；（5）有甲狀腺手術(shù)史、下丘腦或垂體疾病史、糖尿病急性并發(fā)癥以及有嚴(yán)重臟器衰竭或功能障礙者。本研究已通過(guò)蘭州大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，研究對(duì)象均對(duì)本研究知情同意并已簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料 入院時(shí)記錄患者的一般資料，包括：性別、年齡、BMI、T2DM病程。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)檢測(cè)方法 患者隔夜空腹10 h以上，于次日清晨從肘靜脈抽取靜脈血15 ml，分別將血樣送至蘭州大學(xué)第一醫(yī)院檢驗(yàn)科及內(nèi)分泌研究室，由專業(yè)檢驗(yàn)人員檢測(cè)患者的同型半胱氨酸（Hcy）、尿酸（UA）、血肌酐（Scr）、25-羥基維生素D（25-OH-VD）、骨鈣素、糖化血紅蛋白（HbA1c）、TSH、TT4。晨起以及早餐后2 h由專業(yè)醫(yī)務(wù)人員采集手指末端指腹兩側(cè)血液測(cè)定空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPG）。

1.2.3 糖耐量+胰島素釋放試驗(yàn)方法 患者隔夜空腹10 h以上，并停用長(zhǎng)效胰島素及長(zhǎng)效降糖藥物24 h，次日清晨停用所有降糖藥物，抽取肘靜脈血5 ml，隨后口服饅頭100 g，分別于饅頭餐后30、60、120、180 min抽取肘靜脈血5 ml，將血樣送至蘭州大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌研究室，由專業(yè)檢驗(yàn)人員檢測(cè)葡萄糖（0′）、葡萄糖（30′）、葡萄糖（60′）、葡萄糖（120′）、葡萄糖（180′）、胰島素（0′）、胰島素（30′）、胰島素（60′）、胰島素（120′）、胰島素（180′）水平。

1.2.4 胰島素敏感性、分泌功能評(píng)估 基礎(chǔ)狀態(tài)下胰島素敏感性采用穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）評(píng)估，計(jì)算公式：HOMA-IR=空腹胰島素（FINS）×FPG/22.5［8］，HOMA-IR越大，基礎(chǔ)狀態(tài)下胰島素敏感性越弱?；A(chǔ)狀態(tài)下胰島素分泌功能由穩(wěn)態(tài)模型胰島β細(xì)胞功能（HOMA-β）反映，計(jì)算公式：HOMA-β=FINS×20/（FPG-3.5）［9］，HOMA-β 越大，基礎(chǔ)狀態(tài)下胰島素分泌功能越強(qiáng)。糖負(fù)荷狀態(tài)下胰島素分泌功能由0～120 min胰島素曲線下面積（AUCINS120）和0～120 min葡萄糖曲線下面積（AUCGLU120）的比值，即AUCINS120/AUCGLU120反映，AUCINS120和AUCGLU120采用不規(guī)則梯形公式計(jì)算［10］，AUCINS120/AUCGLU120越大，糖負(fù)荷狀態(tài)下胰島素分泌功能越強(qiáng)。

1.3 分組 根據(jù)患者骨鈣素水平中位數(shù)（11.73 μg/L）［11］，將患者分為兩組：低骨鈣素水平組（OL組，165例）與高骨鈣素水平組（OH組，164例）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，采用Spearman秩相關(guān)分析評(píng)估不同臨床指標(biāo)之間的相關(guān)性；計(jì)量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)量資料不符合正態(tài)分布以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 患者不同臨床指標(biāo)之間的相關(guān)性分析（rs值）Table 1 Spearman rank correlation analysis of clinical indicators of elderly T2DM patients

2 結(jié)果

2.1 不同臨床指標(biāo)之間的相關(guān)性分析 Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，老年T2DM患者性別與Hcy、Scr呈負(fù)相關(guān)，與骨鈣素呈正相關(guān)（P＜0.05）；年齡與T2DM病程、Hcy、Scr呈正相關(guān)（P＜0.05）；BMI與UA呈正相關(guān)（P＜0.05）；T2DM病程與Scr、FPG、2 hPG呈正相關(guān)（P＜0.05）；Hcy與UA、Scr呈正相關(guān)（P＜0.05）；UA與Scr、HbA1c、FPG、2 hPG呈正相關(guān)（P＜0.05）；Scr與 HbA1c、FPG、2 hPG 呈 正 相 關(guān)（P＜0.05）；25-OH-VD、骨鈣素與HbA1c、FPG呈負(fù)相關(guān)，與TSH呈正相關(guān)（P＜0.05）；骨鈣素與2 hPG呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；HbA1c與 FPG、2 hPG呈 正 相 關(guān)（P＜0.05）；FPG與2 hPG呈正相關(guān)（P＜0.05，見(jiàn)表1）。

2.2 不同骨鈣素水平患者臨床資料比較 OL組與OH組患者年齡、BMI、T2DM病程、Hcy、UA、Scr、25-OH-VD、TT4水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；OL組患者男性比例、FPG、2 hPG水平高于OH組，骨鈣素、TSH水平低于OH組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表2）。

2.3 不同骨鈣素水平患者胰島素敏感性、分泌功能評(píng)估指標(biāo)比較 OL組患者HbA1c、HOMA-IR高于OH組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；不同骨鈣素水平患者HOMA-β、AUCINS120/AUCGLU120比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表3）。

2.4 不同骨鈣素水平合并亞臨床甲減患者及甲狀腺功能正?；颊叩囊葝u素敏感性、分泌功能評(píng)估指標(biāo)比較根據(jù)患者是否合并亞臨床甲減，分為亞臨床甲減患者139例和甲狀腺功能正?；颊?90例。亞臨床甲減患者中OL組43例、OH組96例，甲狀腺功能正?；颊咧蠴L組122例、OH組68例。亞臨床甲減患者，OL組HOMA-IR高于OH組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；OL組 與 OH 組 HbA1c、HOMA-β、AUCINS120/AUCGLU120比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。甲狀腺功能正?；颊撸琌L組HbA1c、HOMA-IR高于OH組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；OL組與OH組HOMA-β、AUCINS120/AUCGLU120比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表4）。

2.5 不同骨鈣素水平超重患者及非超重患者的胰島素敏感性、分泌功能評(píng)估指標(biāo)比較 根據(jù)患者是否合并超重，分為超重患者187例和非超重患者142例。超重患者中OL組98例、OH組89例，非超重患者中OL組67例、OH組75例。 超 重 患 者，OL組 與OH組HbA1c、HOMA-IR、HOMA-β、AUCINS120/AUCGLU120比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。非超重患者，OL組患者的HOMA-IR高于OH組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；OL 組 與 OH 組 HbA1c、HOMA-β、AUCINS120/AUCGLU120比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表5）。

表2 不同骨鈣素水平患者臨床資料比較Table 2 Comparison of general clinical data of elderly T2DM patients by osteocalcin level

表3 不同骨鈣素水平患者的胰島素敏感性、分泌功能評(píng)估指標(biāo)比較〔M（P25，P75）〕Table 3 Comparison of evaluation indexes of insulin sensitivity and secretory function in elderly T2DM patients by osteocalcin level

3 討論

骨鈣素作為骨形成的血清標(biāo)志物之一，只由成骨細(xì)胞產(chǎn)生。既往研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者的骨鈣素水平比正常人高［12］，女性骨鈣素水平高于男性，甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者血清骨鈣素水平明顯升高［13］，可能與骨質(zhì)疏松、甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者的骨轉(zhuǎn)換率升高有關(guān)，而且在中老年T2DM患者中，女性的骨轉(zhuǎn)換率可能高于男性［13］。本研究發(fā)現(xiàn)，老年T2DM患者的骨鈣素水平存在性別差異，與上述研究結(jié)果類似，可能與絕經(jīng)后女性發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的概率及骨質(zhì)疏松程度高于男性有關(guān)［12］。在本研究中，老年T2DM患者血清骨鈣素水平與HbA1c、FPG、2 hPG呈負(fù)相關(guān)，OH組患者的HbA1c、FPG、2 hPG低于OL組，與現(xiàn)有的部分研究結(jié)果一致［14-15］，提示骨鈣素在糖代謝過(guò)程中具有一定的調(diào)節(jié)作用。本研究還發(fā)現(xiàn)，血清骨鈣素與TSH水平呈正相關(guān)，OH組患者TSH水平明顯高于OL組，而骨鈣素水平與患者年齡無(wú)相關(guān)性，排除了隨著年齡升高，骨鈣素和TSH水平共同升高造成的假陽(yáng)性結(jié)果，但骨鈣素和TSH相關(guān)的具體機(jī)制尚未明確，需進(jìn)一步探討。

正確評(píng)估胰島素敏感性、胰島β細(xì)胞分泌功能應(yīng)選擇合理的方法，臨床上常用方法為標(biāo)準(zhǔn)饅頭餐試驗(yàn)和口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test，OGTT）。胰島β細(xì)胞功能研究協(xié)作組以100 g面粉做成的饅頭餐對(duì)正常人進(jìn)行胰島素釋放試驗(yàn)，結(jié)果顯示進(jìn)餐后胰島素的分泌明顯增高，與口服75 g葡萄糖后的增長(zhǎng)量類似，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理無(wú)差異［16］，因此饅頭餐試驗(yàn)可用來(lái)探討胰島β細(xì)胞的反應(yīng)能力和儲(chǔ)備功能。郭玉珊等［17］觀察了分別進(jìn)行饅頭餐試驗(yàn)和OGTT的老年糖尿病患者的血糖、胰島素和C肽水平的變化情況，結(jié)果顯示，饅頭餐試驗(yàn)和OGTT患者的血清胰島素、C肽水平無(wú)明顯差異。綜上所述，兩種方法在反映胰島β細(xì)胞功能方面具有很好的一致性［18］，而前者具有操作方便、胃腸道反應(yīng)輕微、更符合生理等優(yōu)勢(shì)。因此，本研究亦采用標(biāo)準(zhǔn)饅頭餐試驗(yàn)法進(jìn)行胰島素釋放試驗(yàn)，以減少因葡萄糖快速吸收而引起餐后高血糖甚至酮癥酸中毒等不良后果的發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)OH組老年T2DM患者的HOMA-IR降低，提示在骨鈣素水平較高時(shí)，患者的胰島素敏感性有所改善，但胰島素分泌功能無(wú)明顯變化。

表4 不同骨鈣素水平合并亞臨床甲減患者及甲狀腺功能正?；颊叩囊葝u素敏感性、分泌功能評(píng)估指標(biāo)比較〔M（P25，P75）〕Table 4 Comparison of evaluation indexes of insulin sensitivity and secretory function in elderly T2DM patients by osteocalcin level and subclinical hypothyroidism prevalence

表5 不同骨鈣素水平超重患者及非超重患者的胰島素敏感性、分泌功能評(píng)估指標(biāo)比較〔M（P25，P75）〕Table 5 Comparison of evaluation indexes of insulin sensitivity and secretory function in elderly T2DM patients by osteocalcin level and overweight prevalence

本研究發(fā)現(xiàn)，在甲狀腺功能正常的患者中，OH組的HbA1c、HOMA-IR均明顯降低；但在合并亞臨床甲減的老年T2DM患者中，OH組只有HOMA-IR明顯降低，HbA1c等指標(biāo)與OL組相比無(wú)明顯差異。提示亞臨床甲減可能在骨鈣素調(diào)控糖代謝的過(guò)程中具有不良影響，但目前尚未見(jiàn)研究解釋這一現(xiàn)象，值得進(jìn)一步探索。

本研究發(fā)現(xiàn)，在非超重患者中，與OL組相比，OH組的HOMA-IR明顯降低。而在超重患者中，OH組與OL組患者的HbA1c等指標(biāo)均無(wú)明顯差異。提示超重可能減弱骨鈣素對(duì)血糖的調(diào)節(jié)作用。

綜上所述，骨鈣素對(duì)老年T2DM患者的胰島素敏感性、胰島素分泌功能具有積極的調(diào)控作用，為進(jìn)一步研究骨鈣素相關(guān)的治療糖尿病的藥物提供了依據(jù)。當(dāng)合并亞臨床甲減及超重時(shí)，老年T2DM患者骨鈣素調(diào)控糖代謝的作用減弱，提示臨床治療T2DM應(yīng)重視亞臨床甲減及超重對(duì)胰島素敏感性的影響。亞臨床甲減可能減弱骨鈣素對(duì)糖代謝的有利調(diào)控作用，應(yīng)進(jìn)一步尋找其影響途徑以改善。

本研究存在一定的局限性。骨鈣素主要以羧化骨鈣素及非羧化骨鈣素兩種形式存在于機(jī)體血液循環(huán)中，既往研究表明，發(fā)揮調(diào)節(jié)糖代謝作用的主要為非羧化骨鈣素［1］，本研究未考慮骨鈣素狀態(tài)差異的影響，致使結(jié)果可能有所偏倚，需進(jìn)一步研究證明。

作者貢獻(xiàn)：蘇曉慧進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，數(shù)據(jù)收集、整理，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，結(jié)果的分析與解釋，撰寫論文，論文的修訂；李維辛負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。