早期胃癌內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)后追加手術(shù)的原因分析*

李焱冬 張延強(qiáng) 俞江平 阮榮蔚 劉永軍 陶亞利 崔 釗 朱舒文 周丹萍 陳圣森 王 實(shí)

(中國科學(xué)院腫瘤與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所 中國科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)鏡科 浙江省腫瘤醫(yī)院內(nèi)鏡科，杭州 310022)

與外科手術(shù)相比，內(nèi)鏡黏膜下剝離(endoscopic submucosal dissection，ESD)具有創(chuàng)傷小、花費(fèi)少、恢復(fù)快、術(shù)后生活質(zhì)量高等優(yōu)勢，已廣泛用于早期胃癌的治療。但ESD有非治愈性切除的風(fēng)險(xiǎn)，需要考慮追加外科手術(shù)。根據(jù)2016年日本消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)和胃癌學(xué)會(huì)指南[1]，絕對治愈性切除標(biāo)準(zhǔn)為直徑≤2 cm不伴有潰瘍的分化型黏膜內(nèi)癌；擴(kuò)大治愈性切除的標(biāo)準(zhǔn)包括直徑>2 cm不伴有潰瘍的分化型黏膜內(nèi)癌，直徑≤3 cm伴有潰瘍的分化型黏膜內(nèi)癌，直徑≤2 cm不伴有潰瘍的未分化型黏膜內(nèi)癌，直徑≤3 cm侵及黏膜下淺層(SM1)的分化型癌。Hatta等[2]統(tǒng)計(jì)約12%的ESD術(shù)后病理提示為非治愈性切除。因此，對于ESD指征的把控尤為重要。國內(nèi)對于胃ESD術(shù)后追加手術(shù)的文獻(xiàn)報(bào)道較少。2015年1月～2019年8月，我院因早期胃癌行ESD共391例，其中23例(5.9%)共25處病灶ESD術(shù)后追加手術(shù)。本研究回顧性分析此23例臨床病理資料，為內(nèi)鏡醫(yī)師提供參考。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：ESD適應(yīng)證參照2016年日本消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)和胃癌學(xué)會(huì)指南[1]，腹部CT、MRI等輔助檢查提示無腫瘤轉(zhuǎn)移，病理證實(shí)為早期胃癌；追加手術(shù)指征包括出現(xiàn)嚴(yán)重的出血、穿孔等并發(fā)癥內(nèi)鏡下無法控制，以及非治愈性切除[3]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：病歷資料不完整，未在我院行追加手術(shù)。

共納入23例，男18例，女5例。年齡40～71歲，平均60.1歲。腹痛7例，腹脹5例，腹部不適2例，惡心1例，進(jìn)食哽噎感1例，無癥狀胃鏡體檢7例。胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)病灶，其中1例有2處病灶行ESD，2處病灶術(shù)后病理均為非治愈性切除，需追加手術(shù)，另1例有3處病灶行ESD，術(shù)后病理1處為相對治愈性切除，2處為非治愈性切除，故按非治愈性切除需追加手術(shù)，共25處病灶，ESD術(shù)前內(nèi)鏡及病理資料見表1、2。

表1 25處早期胃癌病灶ESD術(shù)前內(nèi)鏡資料

注：分化型癌包括高分化和中分化腺癌；未分化型癌包括中低分化腺癌、低分化腺癌、印戒細(xì)胞癌、黏液腺癌及絨毛膜癌

表2 25處早期胃癌病灶ESD術(shù)后病理資料

追加手術(shù)原因：基底切緣陽性8處，水平切緣陽性1處，未分化型癌且侵及黏膜下層12處，未分化型癌且病灶>2 cm 7處，未分化型癌合并潰瘍2處，侵及黏膜下深層(SM1)10處，脈管內(nèi)瘤栓8處。其中10例合并多種原因需追加手術(shù)。無患者因ESD術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥而追加手術(shù)。ESD至追加手術(shù)時(shí)間間隔8～32 d，平均21.0 d。

1.2 手術(shù)方法

1.2.1 ESD 通過放大內(nèi)鏡和染色明確病灶邊界，使用電刀環(huán)周標(biāo)記；黏膜下注射幾丁糖+亞甲藍(lán)+腎上腺素混合液，充分抬舉病灶；于標(biāo)記點(diǎn)外環(huán)周切開病灶，使用電刀完整剝離病變，取出標(biāo)本；創(chuàng)面止血并噴灑黏膜保護(hù)劑[4]。

1.2.2 追加外科手術(shù) 根據(jù)ESD術(shù)后病理結(jié)果及腫瘤部位，選擇遠(yuǎn)端胃、近端胃或全胃切除術(shù)，均完成D2淋巴結(jié)清掃[5]。

1.3 隨訪方法

術(shù)后每半年一次電話隨訪患者近期狀態(tài)，每年門診隨訪及檢查，包括腫瘤標(biāo)記物、腹部CT、胃鏡，隨訪截止至2019年10月。

2 結(jié)果

追加手術(shù)包括腹腔鏡14例，開腹9例；遠(yuǎn)端胃切除14例，近端胃切除4例，全胃切除5例。手術(shù)順利，無并發(fā)癥發(fā)生。

全部25處病灶均完成整塊切除。追加手術(shù)后病理：2例可見癌殘留，侵犯深度均為黏膜下層(此2例ESD術(shù)后基底切緣陽性)；1例有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(ESD術(shù)后病理為低分化腺癌，侵及黏膜下深層)；其余20例無癌殘留，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

23例追加手術(shù)后隨訪時(shí)間2～53個(gè)月，中位時(shí)間17個(gè)月，其中15例>12個(gè)月，無復(fù)發(fā)及死亡。1例術(shù)后10天吻合口漏，予禁食、營養(yǎng)支持治療，術(shù)后30天造影證實(shí)漏口閉合，術(shù)后32天拔除引流管。2例術(shù)后腹腔感染，予通暢引流及抗感染保守治療治愈；1例術(shù)后1年粘連性腸梗阻，再次手術(shù)解除梗阻。

3 討論

對于擬行ESD的患者，術(shù)前需要根據(jù)病灶的大小、病理類型、有無潰瘍及浸潤深度進(jìn)行適應(yīng)證的判斷，以內(nèi)鏡檢查為主，可以結(jié)合放大內(nèi)鏡(magnifying endoscopy，ME)、窄帶成像(narrow-band imaging，NBI)、噴灑染色劑等觀察。Yokoyama等[6]總結(jié)內(nèi)鏡下對病灶組織病理學(xué)進(jìn)行評估的方法，但準(zhǔn)確性受限于操作者的主觀判斷，目前仍以組織活檢為主進(jìn)行病理分型的判斷。然而受制于取材位置及組織量的影響，基于內(nèi)鏡活檢的病理診斷，與病變的真實(shí)性質(zhì)并不完全一致[7,8]。早期胃癌浸潤深度的判斷同樣是內(nèi)鏡下評估的難點(diǎn)，CT和超聲內(nèi)鏡對于T1a和T1b的鑒別與病變的形態(tài)、性質(zhì)及操作者水平有關(guān)，具有一定局限性。本研究中ESD術(shù)前僅有3處病灶明確為未分化型癌，而ESD標(biāo)本診斷16處病灶為未分化型癌，19處浸潤至黏膜下層，其中10處侵及黏膜下深層，顯示對于病灶病理分型和浸潤深度，ESD術(shù)前評估比較困難，也是導(dǎo)致追加手術(shù)的主要原因。而本組全部病灶完成整塊切除，僅1處ESD術(shù)后標(biāo)本水平切緣陽性，可見經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師對于病灶大小和范圍的判斷相對比較準(zhǔn)確。同樣，隨著ESD操作技術(shù)的提高，ESD并發(fā)癥也不再是追加手術(shù)的主要原因，我們僅遇到1例ESD術(shù)后第2天嘔血、血壓下降，輸血及保守治療治愈，未發(fā)生因ESD出血、穿孔等并發(fā)癥而追加手術(shù)情況。

切緣的徹底性是影響早期胃癌ESD療效以及判斷是否需要追加手術(shù)的重要因素。水平切緣陽性可以根據(jù)情況選擇隨訪、追加ESD或追加手術(shù)；基底切緣陽性往往需要追加手術(shù)[1]。由于解剖結(jié)構(gòu)的特殊性，賁門部病變術(shù)前內(nèi)鏡評估和術(shù)中操作的難度均較大。Hatta等[2]的多中心研究共納入15 785例胃ESD，總體治愈性切除率為88%(13 816/15 785)。Hirasawa等[9]報(bào)道58例賁門部ESD中12例術(shù)后ESD病理切緣陽性，Yoshinaga等[10]報(bào)道24例25處賁門ESD中5處術(shù)后ESD病理切緣陽性，2個(gè)研究的治愈性切除率分別為79%(46/58)和72%(18/25)，提示賁門病變更容易出現(xiàn)陽性切緣，要格外重視賁門部早期胃癌的術(shù)前評估。

治愈性切除標(biāo)準(zhǔn)的制定主要是依據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，最初的經(jīng)驗(yàn)主要來源于日本的大樣本回顧性研究[11]，我國Chu等[12]2019年報(bào)道1262例早期胃癌手術(shù)，符合ESD治愈性切除標(biāo)準(zhǔn)的無一例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，符合擴(kuò)大適應(yīng)證的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為1.3%(4/311)。閔叢叢等[13]的研究提示合并潰瘍是影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移作用最強(qiáng)的危險(xiǎn)因素?？赡苡捎诓±碓u判標(biāo)準(zhǔn)、手術(shù)標(biāo)本處理以及腫瘤生物學(xué)行為的差別，在符合擴(kuò)大治愈性切除的病例中，西方人群有更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[14～17]。Ono等[1]的研究結(jié)果顯示，在非治愈性切除的病例中，>3 cm的分化型侵犯黏膜下深層(SM2)的病例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為2.6%(2/78)，>2 cm無潰瘍的未分化黏膜內(nèi)癌為2.8%(6/214)，>3 cm的合并潰瘍的分化型黏膜內(nèi)癌為3.0%(7/230)，合并潰瘍的未分化黏膜內(nèi)癌為5.1%(52/1014)，未分化侵犯黏膜下淺層(SM1)胃癌為10.6%(9/85)。本研究中追加手術(shù)病理僅1例有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，2例有腫瘤殘留。目前對于非治愈性切除，日本指南[1]和我國共識(shí)[3]的首選方案均為追加手術(shù)，然而臨床上仍有相當(dāng)一部分患者選擇不追加手術(shù)，有研究[2,18～21]對這部分患者進(jìn)行追蹤隨訪，結(jié)果顯示總生存率(overall survival，OS)未追加手術(shù)組(72%～85%)明顯低于追加手術(shù)組(85%～96%)，但疾病特異性生存率二者差距沒有那么明顯(追加手術(shù)組98.7%～100%，未追加手術(shù)組92.6%～97.5%)。由于上述研究均為非隨機(jī)的回顧性研究，基線水平可能存在差異。對于非治愈性ESD切除后老年患者的預(yù)后研究中[22,23]，研究對象為≥75歲的患者，合計(jì)納入104例非治愈性切除患者，隨訪期間38例死亡，僅1例死亡與胃癌相關(guān)，多數(shù)死亡原因?yàn)槠渌课荒[瘤或心肺疾病，這也提示對于老年患者以及合并其他嚴(yán)重疾病的患者，是否追加手術(shù)需要考慮患者的整體情況，是否治愈性切除并不是唯一的標(biāo)準(zhǔn)。本研究總體隨訪時(shí)間較短，尚無死亡及腫瘤復(fù)發(fā)。

綜上，本研究分析早期胃癌ESD術(shù)后追加手術(shù)的原因，結(jié)果顯示常見的原因有分化類型差、侵犯黏膜下層、脈管內(nèi)侵犯以及基底切緣陽性。早期胃癌ESD適應(yīng)證的評估以及是否追加外科手術(shù)的決策需要更多大樣本、多中心的研究來探討。

致謝：特別感謝北京大學(xué)第三醫(yī)院消化內(nèi)科丁士剛教授對于研究方案設(shè)計(jì)以及研究結(jié)果討論的指導(dǎo)。