5-氟尿嘧啶-二氧化硅載藥微粒制備條件的研究

邢軍 朱元峰 趙啟成 王景昌 詹世平（大連大學環(huán)境與化學工程學院，遼寧 大連 116622）

近年來，隨著科學技術的飛速發(fā)展，人們獲得了越來越舒適的生活條件，但是與此同時也產(chǎn)生了很嚴重的環(huán)境污染和由此引發(fā)的人類自身的身體疾病，例如癌癥，如何遏制癌癥已成為了一個非常有前景的研究方向。

癌癥的治療方法大概分為手術治療，化學治療，放射線治療。顧名思義，手術治療就是通過在醫(yī)院的手術操作，通過用醫(yī)學儀器直接把癌細胞從人體里分離出去，不過這種方式風險大，費用高，病人需要很久的恢復時間，雖說去除了癌癥細胞但是不一定完全去除，又存在轉移的風險。放射治療是讓病人暴露在各種的物理粒子射線下，讓癌細胞在受到輻射產(chǎn)生能量的作用下殺死癌細胞，弊端是人體的正常的細胞在受到這種能量的作用下也會受損或者死亡，破壞人體正常的生理代謝，免疫能力下降?；瘜W治療是使用化學藥品來達到治療的目的，在服用藥物之后，藥會在人體內釋放，借助于血液的循環(huán)，藥物分子會達到人體的每一個角落，雖說這種方式并不是很精確的治療癌細胞所在的病理區(qū)域，但是的確是目前治療癌癥的主要治療方式，對人體的副作用也是三種里最低的一種。

傳統(tǒng)的化學藥物療法存在諸多的弊端，例如：在人體內存在時間過長，沒有良好的靶向效果，釋放的速度過快等。這一系列問題使人們迫切地需要一種更新穎的化學藥物療法。科學家發(fā)現(xiàn)藥物的尺寸達到納米級別的時候，可以帶來一些特殊的性質如定向功能、快速擴散等等，這些性質就可以用來治療人的病癥。因此由納米材料包裹的納米尺寸的抗癌藥物微膠囊備受關注。

微膠囊通過改變包含藥物的顆粒尺寸和自身密封結構的滲透性，來形成一個隔絕外部環(huán)境的囊狀結構。它既具備尺寸微小、內部容積大以及自身的滲透性可控的優(yōu)點，也有因囊狀壁材的保護，使內部藥物的藥效不受外部環(huán)境干擾的特性。在受到一定刺激的情況下，微膠囊可以調節(jié)自身的滲透率以便人體指定部位將藥物緩慢地釋放出來，并且在釋放完成后膠囊壁材可以被降解為小分子被排出體外，對人體健康沒有較大的危害[1,2]。

1 微膠囊的壁材和藥物介紹

二氧化硅作為硅酸鹽礦物大量分布在地殼中，也分布在植物、谷物和水果中。硅元素也廣泛存在于人體中，在人體的骨骼、血管、心臟、肌肉、皮膚、頭發(fā)、韌帶、軟骨和指甲中均含有硅，也是人體生長的必備元素。二氧化硅因其來源廣泛，無毒和化學性質穩(wěn)定成為一種新型的生物醫(yī)用材料。二氧化硅是一種非常穩(wěn)定的化學物質，其中的氧元素和硅元素是自然界里含量較多元素，二氧化硅廣泛分布在自然界中，和其它礦物質一起組成了巖石，其結構如圖1 所示。每4 個的氧原子通過共價鍵鍵合到硅原子上，與硅原子的化合價吻合。如果每個氧原子都是兩個多面體的組成部分，則與氧的化合價也能吻合，這樣就構成了規(guī)則的晶體結構。二氧化硅既不溶于水，也不溶于酸，但是可以與氫氟酸及熱濃磷酸反應，還能和熔融狀態(tài)的堿類起反應。

圖1 二氧化硅結構

天然的二氧化硅分為結晶態(tài)與無定形。結晶態(tài)的代表是石英、鱗石英和方石英。純凈的石英為無色的晶體，體積大且透明棱柱狀的石英被稱為水晶。如果它帶有微量雜質，就會讓水晶帶有不同的顏色，比如有紫水晶，茶晶等。無定形的代表是硅藻土，它是低等類屬于水生植物里面硅藻的遺體，通常呈現(xiàn)為白色的固體或者粉末狀，帶有多孔結構，質量十分的輕巧。同時，硅藻土還是一種質地很軟的固體，吸附能力很強。二氧化硅的用途廣泛，主要應用在制造玻璃，硅膠，瓷器，水泥等方面。納米級別的二氧化具有良好的表面易修飾性和生物相容性等眾多特征，被廣泛運用于顯影成像、靶向傳遞、藥物協(xié)同治療等領域。

5-氟尿嘧啶是一種尿嘧啶的同系物，是一個擁有氟原子取代基的尿嘧啶。它的化學結構式如圖2所示。尿嘧啶的作用機理為在被癌細胞吸收以后，在癌細胞內可以干擾DNA 的合成，從而影響RNA 的生成，最終會阻止蛋白質的產(chǎn)生，會對癌細胞內的一些生理進程造成破壞的影響，最后使得癌癥細胞得不到充分的營養(yǎng)物質而死亡。被注射入人體以后，5-氟尿嘧啶的作用時間為22個小時，它存在人的組織液之中，并經(jīng)過癌細胞的識別后進入細胞內發(fā)揮功效。只有少部分不被人體所吸收，被人體排出體外。此外，5-氟尿嘧啶也有嚴重的副作用，即在服用以后會出現(xiàn)惡心、嘔吐和食欲不振等癥狀，嚴重的可在患者注射部位引起靜脈或動脈處的炎癥。

圖5 五氟尿嘧啶結構

2 載藥微膠囊的制備方法

2.1 反相乳液合成

反相乳液合成的體系主要包括以下幾種:水溶性單體，引發(fā)劑，水包油型乳化劑，有機溶劑等。該體系具有很高的反應速率和較高的分子產(chǎn)量。反相乳液合成為溶液里的溶劑分子提供了一個穩(wěn)定的反應環(huán)境，可以讓單體本身最終合成為粉狀或者乳狀結構的產(chǎn)物。它所提供的反應環(huán)境對于合成單體來說十分的溫和，有效地避免了不符合人們期望的副反應出現(xiàn)，并且可以得到目標產(chǎn)物。目前來說，通過這種合成方式得到的最終產(chǎn)品通常用于增稠劑，吸水性聚合物，以及生物醫(yī)藥的領域。但是這種合成方式也有不足之處，主要在于它的不穩(wěn)定性，需要在溶液中沉淀產(chǎn)物，并且還需要回收溶劑，操作復雜，生產(chǎn)成本昂貴。為了克服不足，再此基礎上提出了反向微乳液合成的改進方法。

2.2 反向微乳液合成

反向微乳液合成是一種用來合成小尺寸顆粒的合成方式。它同樣是由水溶單體，油相介質，乳化劑，引發(fā)劑組成。它能夠使單體最終存在于尺寸很小的顆粒膠束里，形成膠乳。這樣的體系既有良好的透明性還具有非常穩(wěn)定的熱力學性質、兩者互不相容等優(yōu)點。近期來，研究者對這種體系的形成進行了深入的研究，了解該體系的適用范圍。該體系一般應用于光化學反應、由光引發(fā)的合成反應、藥物顆粒的微膠囊化方面，通過利用該體系還能使制備的材料尺寸到納米級別。反向微乳液合成具有兩個明顯的特點：第一個特點是它的顆粒尺寸很小，達到了10-100nm，處于一種透明的、穩(wěn)定的狀態(tài)；另外一個特征是它的溶液連續(xù)性，即當溶液體系的水油相比例連續(xù)變化，它依舊可以保持良好的穩(wěn)定性，只不過當水相多的時候是正向乳液合成，當油相多的時候是反向乳液合成[3]。

3 驗步驟及結果分析

3.1 實驗步驟

將一定量的環(huán)己烷，正己醇和曲拉通-100 混合，制得油相溶液；將一定量的水與五氟尿嘧啶溶解混合后的水相溶液，再與油相溶液混合；混合液在充分攪拌后，加入一定量的正硅酸乙酯和氨水溶液后開始反應；反應一定時間后，向溶液中加入無水乙醇形成了懸浮液，離心分離和干燥后，得到二氧化硅載五氟尿嘧啶納米微粒。

3.2 實驗結果分析

為了探究水油相濃度和活性劑用量對產(chǎn)物產(chǎn)率和包封率的影響，進行了正交實驗，選擇了三個影響因素進行研究，分別是油水比、水相濃度和反應時間。根據(jù)正交實驗結果，確定每個因素對產(chǎn)率的影響程度，并確定最佳工藝參數(shù)。

對實驗步驟進行分析，設計了3因素3水平的正交實驗，探究了三個因素共同作用時對產(chǎn)物產(chǎn)量的影響。實驗結果如表1所示，可以看出，微球最佳的制備條件為：油相濃度1 mg/mL，水相濃度4 mg/mL和反應時間24 h。

表1 正交實驗結果及極差分析

4 結語

采用反向乳液合成的二氧化硅載藥微膠囊具有合成簡單，可控性強和工藝條件溫和等特性，在藥物遞送傳遞系統(tǒng)具有廣泛的應用前景。二氧化硅載藥微膠囊可以通過兩種途徑合成：（1）在預合成的二氧化硅中包封需要遞送的藥物；（2）二氧化硅納米粒子的形成與包封藥物同時進行，可在較溫度下，通過反向微乳液合成獲得二氧化硅納米顆粒，同時包封溫度敏感的藥物、肽、蛋白質，以及細胞。二氧化硅納米顆粒的孔隙率可以根據(jù)需要的載藥量和釋放速率而可控定制，并可獲得具有大表面積和孔體積的載體材料，表現(xiàn)出高藥物負載能力的優(yōu)勢。二氧化硅表面殘留的硅烷醇基團還可以根據(jù)需求進行功能化，制備靶向智能化的載藥微球。實驗研究了油水比、水相濃度和反應時間對二氧化硅載5-氟尿嘧啶微粒收率的影響，獲得最佳的制備條件為：油相濃度1 mg/mL，水相濃度3 mg/mL 和反應時間24 h。