值得關注的肥厚型脈絡膜病變△

王海燕 王雨生

基于觀察手段的限制，既往眼底病研究關注的重點是視網(wǎng)膜的結構和功能變化，隨著近年影像學技術的長足發(fā)展，人們對脈絡膜了解加深，進而對諸多眼底疾病有了新的認識[1]。研究證實，脈絡膜厚度的變化與眼底疾病的發(fā)生、發(fā)展以及治療預后有密切關系[2-3]。2013年，Warrow等[4]提出了肥厚型脈絡膜譜系疾病(pachychoroid spectrum disorders)的概念，推動了該領域的研究進程，隨后不斷有新成員加入該疾病家族，同時對疾病的理解、影像學特征和治療提出了新的挑戰(zhàn)[5-6]。針對此類疾病，有學者引入了肥厚型脈絡膜病變(pachychoroidopathy)的術語，因其概念更容易理解，越來越多地得到人們接受[7]。

1 肥厚型脈絡膜病變的概念

1.1 肥厚脈絡膜增強深度掃描(enhanced depth imaging,EDI)的光學相干斷層成像(optic coherence tomography,OCT)和掃頻(swept source,SS)-OCT的出現(xiàn)，可以清楚地顯示絕大部分患者的脈絡膜-鞏膜交界面，因而測量脈絡膜厚度技術上已不存在太大難題。但對于“肥厚脈絡膜(pachychoroid)”的概念目前仍然不夠明晰。健康成年人群中的中心凹下脈絡膜厚度(choroidal thickness,CT)在191～350 μm之間[8]，但即使在健康人群中CT的變異值依然很大，并有一定的遺傳傾向性，而且與年齡、眼軸長度、屈光狀況、血壓有關[9]；同時，在不同時間點和不同部位測量結果也有不同[10-11]。因此，無法用一個固定的正常值來作為評判標準。多數(shù)研究者認為，如果中心凹下CT超過300 μm即為病理性變化[5-6,12]。另外，還有部分患者出現(xiàn)局限性脈絡膜增厚[13]。然而需要注意的是，原田病等此類炎癥性病變以及脈絡膜腫瘤，即便其CT值很大，也不能歸為肥厚脈絡膜范疇之內。除了脈絡膜增厚之外，肥厚型脈絡膜病變還應包括視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)損害、脈絡膜毛細血管萎縮，同時伴有Haller層大血管擴張和通透性增加[5-6]。其中，部分患者脈絡膜毛細血管層和Sattler層萎縮、Haller層血管擴張，即使其脈絡膜整體厚度并不一定增加，但也應屬于肥厚脈絡膜的范疇[12,14-15]。因此，目前對于肥厚脈絡膜的概念已經從單純的脈絡膜厚度轉向形態(tài)學定義，更容易理解其病理生理學機制。

1.2 肥厚血管肥厚脈絡膜的患者其脈絡膜厚度的增加主要是來源于脈絡膜Haller層大血管的擴張，這種擴張的脈絡膜血管稱為肥厚血管(pachyvessel)。肥厚血管可以彌漫分布，或僅局限于眼底的1、2個象限[12,14,16]，病理上顯示其主要位于深層脈絡膜(Haller層)，這種肥厚血管的直徑甚至可以達300 μm[17]。正常脈絡膜大血管越接近后極部，管徑越小，而肥厚血管則缺乏該表現(xiàn)，在后極部依然表現(xiàn)為粗大管徑的血管，并且突然消失[3,12]。肥厚血管表層的脈絡膜毛細血管層往往變薄，因此病變區(qū)域也更容易顯露出肥厚血管[14-15,18-19]。目前尚不清楚外層脈絡膜血管的擴張是原發(fā)病變，還是由于內層脈絡膜萎縮導致的繼發(fā)性改變[20]。由于失去了脈絡膜毛細血管和Sattler層血管的緩沖，這種高滲透性的脈絡膜大血管擴張可能帶來機械性損傷，由于滲透壓的改變導致視網(wǎng)膜下液的產生和增多；另外由于脈絡膜毛細血管萎縮，可能引起脈絡膜缺血性改變，這也是此類疾病引發(fā)脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)的可能機制之一[4,21-23]。肥厚血管在年齡相關性黃斑變性(age-related macular degeneration,AMD)中比較少見，而在肥厚型脈絡膜病變，如中心性漿液性脈絡膜視網(wǎng)膜病變(central serous choroiretinopathy,CSCR)和息肉狀脈絡膜血管病變(polypoidal choroidal vasculopathy,PCV)中卻很常見，并且呈彌漫性分布[3]。

1.3 肥厚玻璃膜疣肥厚玻璃膜疣(pachydrusen)的定義由Spaide于2018年提出[24]，該定義也與肥厚型脈絡膜病變相關。這些玻璃膜疣往往較大(直徑>125 μm)，邊界清晰，形態(tài)不規(guī)則，散布于后極部，但并不集中于黃斑中心，其相應部位的脈絡膜增厚(平均為419 μm)[25]，以及脈絡膜毛細血管萎縮變薄和Haller層大血管擴張，周圍可有色素聚集。這部分患者常有脈絡膜血管高通透性和中心凹外CNV。除了AMD和PCV之外，高齡CSCR患者(平均年齡 61.4歲)也容易出現(xiàn)肥厚玻璃膜疣(27.2%)，并常分布于脈絡膜毛細血管充盈遲緩區(qū)域，其外層也常伴發(fā)擴張的脈絡膜大血管[26-27]。相比視網(wǎng)膜下玻璃膜疣樣沉積和大的軟性玻璃膜疣而言，肥厚玻璃膜疣較少引起CNV發(fā)生[28-29]。然而，肥厚玻璃膜疣是否與疾病的發(fā)病相關仍不得而知，并且是否引起功能損傷也需進一步觀察。究竟誰是因誰是果還需更多的研究來證實。

2 肥厚型脈絡膜病變的影像學表現(xiàn)

目前下列疾病已納入肥厚型脈絡膜病變范疇：無并發(fā)癥的脈絡膜增厚(uncomplicated pachychoroid)、CSCR、肥厚脈絡膜色素上皮病變(pachychoroid pigment epitheliopathy)、肥厚型脈絡膜新生血管病變(pachychoroid neovasculopathy)、息肉狀脈絡膜血管病變/動脈瘤型1型新生血管、局限型脈絡膜凹陷(focal choroidal excavation)、視盤周圍肥厚脈絡膜綜合征(peripapillary pachychoroid syndrome)等[5-6,12]，它們共有的特征包括局限性或彌漫性脈絡膜增厚和(或)外層脈絡膜血管(Haller層)擴張、內層脈絡膜毛細血管層和Sattler層萎縮、RPE損害、脈絡膜血管高滲透等。隨著認識加深，可能還會有更多的疾病加入該疾病譜，如部分地圖樣萎縮患者也有肥厚脈絡膜的表現(xiàn)，并與經典的地圖樣萎縮表現(xiàn)有區(qū)別[30]；而部分前部缺血性視神經病變的患者視盤周圍脈絡膜肥厚，造成筋膜室綜合征[31]，可能是其發(fā)病的機制之一。因此，了解該類疾病的特征，有助于對其發(fā)生發(fā)展有更深刻的認識。

2.1 OCT特征正是OCT技術的飛速發(fā)展，特別是脈絡膜增強技術和SS-OCT在臨床上的應用，使觀察視網(wǎng)膜外層和脈絡膜在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用成為可能，彌補了吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography,ICGA)二維平面觀測的不足。除了可以測量不同部位的全層脈絡膜厚度之外，OCT還有可能實現(xiàn)對脈絡膜進行分層測量[1,32]。在B掃描上可以顯示脈絡膜毛細血管和Sattler層的萎縮以及Haller層的血管擴張(低反射的大血管空腔)[27,33]。結合圖像測量軟件，還可測量脈絡膜血管管徑[20]。并且，在肥厚型脈絡膜病變中，脈絡膜內層和外層的血管和基質表現(xiàn)不同，內層以基質腫脹為主，外層以血管擴張為主，因此，有些學者提出了肥厚脈絡膜指數(shù)(pachychoroid index)的概念[32]，意指外層脈絡膜管腔/基質面積的比值除以內層脈絡膜管腔/基質面積的比值，更能體現(xiàn)肥厚脈絡膜的特征，并能以此觀察治療后的患眼反應[34]。當然，OCT對于肥厚型脈絡膜病變相關的視網(wǎng)膜改變具有重要的參考價值。CSCR和PCV患者視網(wǎng)膜下液和色素上皮脫離(pigment epithelium detachment,PED)等在OCT中有明確表現(xiàn)[35]；同時還可以觀察外層視網(wǎng)膜和RPE病變，對于肥厚型脈絡膜病變患者橢圓體帶以及外核層的破壞也有很清晰的展示[36-37]。

而基于C掃描的En-face OCT，特別是SS-OCT，在顯示擴張的肥厚脈絡膜血管方面更具有優(yōu)勢，而相較于ICGA，其具有無創(chuàng)和快速便捷的優(yōu)點[12]。

2.2 光學相干斷層掃描血管成像表現(xiàn)光學相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography,OCTA)技術的出現(xiàn)對于視網(wǎng)膜血管和脈絡膜血管疾病的檢查取得了突破性的進展。相對于傳統(tǒng)的血管造影，其對脈絡膜新生血管的檢出率更高，尤其是位于RPE下的1型新生血管，由于未突破RPE層，使其在傳統(tǒng)的血管造影中不容易顯示，而在OCTA中可以清晰地展示出來[22,38-40]，并可以通過OCTA來評估療效和進行隨訪。同樣，OCTA可以清晰顯示PCV的脈絡膜分支血管網(wǎng)，對于OCT上表現(xiàn)為雙層征和較大PED的病灶，可以判斷其來源(漿液性亦或新生血管性)。OCTA還可以定量分析脈絡膜各層血管的密度。研究顯示，在肥厚型脈絡膜病變的患者脈絡膜毛細血管密度降低，特別是在擴張的脈絡膜大血管表層更加明顯[14]；此外，還可以通過計算管腔/整個脈絡膜以及基質/整個脈絡膜的面積比值來進行定量分析[18]，因此，對于脈絡膜血管來源的病變具有不可比擬的優(yōu)勢。

2.3 ICGA的價值迄今為止，ICGA能很好地顯示息肉和分支血管網(wǎng)，因此仍然是肥厚型脈絡膜病變中PCV診斷的金標準。同時將PCV分為1型和2型兩種類型，其中1型PCV常伴有增厚的脈絡膜[41]。另外，對于判斷是否存在1型CNV及其是否存在活動性，ICGA有其重要價值。對于肥厚型脈絡膜病變患者，ICGA圖像顯示出擴張的脈絡膜大血管、脈絡膜高滲透[27]，可以解釋患者視網(wǎng)膜下液可能的來源[42-43]。因此，血管造影目前尚不能被OCT和OCTA取代。

3 肥厚型脈絡膜病變之間的關系

肥厚型脈絡膜病變是一類特殊疾病的總稱，所涵蓋的疾病除了具有脈絡膜肥厚、Haller層大血管擴張、脈絡膜毛細血管萎縮和RPE受損的相同特點之外，疾病之間的關系和轉歸也存在一定共性。無并發(fā)癥的脈絡膜增厚僅表現(xiàn)為脈絡膜血管擴張及滲透性增強、局灶性或彌漫性脈絡膜增厚，可以看作肥厚型脈絡膜病變的最早期表現(xiàn)；如果其合并了RPE的改變，則稱為肥厚型脈絡膜色素上皮病變[4]。這個時期的患者可以無主觀癥狀，也可以伴有輕度視力下降。而這兩種疾病也常在CSCR患者的對側眼出現(xiàn)[18,44]。肥厚型脈絡膜色素上皮病變可能是CSCR的前期表現(xiàn)，可以通過其隆起的RPE出現(xiàn)微破孔或直接由PED發(fā)展為CSCR(3 a發(fā)生CSCR的可能性為17.4%)[45]。絕大多數(shù)肥厚型脈絡膜色素上皮病變患者在ICGA中表現(xiàn)為脈絡膜高滲透[44]，并且RPE改變多半發(fā)生在脈絡膜高滲透邊緣，這個特征與CSCR相同。而CSCR可能是PCV的前驅病變，或者稱之為“頓挫型”[27,46]，還有部分患者同時伴有PCV和CSCR的病變，可能是疾病發(fā)展的交叉階段[47]。同樣，部分肥厚型脈絡膜色素上皮病變或慢性CSCR的患眼隨病程進展，出現(xiàn)RPE下1型CNV，即肥厚型脈絡膜新生血管。肥厚型脈絡膜新生血管病變在OCT中可以表現(xiàn)為雙層征，而在OCTA中檢出率更高[22]。這種病變與經典的濕性AMD的1型CNV表現(xiàn)不同：AMD的1型CNV在ICGA中造影晚期會出現(xiàn)脈絡膜血管的強熒光斑塊，而在肥厚型脈絡膜新生血管病變中這種新生血管造影晚期呈弱熒光，并有沖刷效應[22,48]。在一定程度上，肥厚型脈絡膜新生血管病變的末端息肉樣擴張也可能發(fā)展為PCV[21]。當然，此類疾病之間的關系和轉歸目前還存在很大爭議，以上僅為依照已有臨床證據(jù)做出的推斷。

4 肥厚型脈絡膜病變的個性化治療

多種疾病的自然病程和治療效果不盡相同，因此應慎重選擇治療方案。無癥狀的脈絡膜增厚和肥厚型脈絡膜色素上皮病變無需治療，但需要隨訪，防止發(fā)生進一步損害。目前對于肥厚型脈絡膜病變的治療焦點和爭論主要集中于肥厚型脈絡膜新生血管病變和PCV方面。對于前者而言，部分研究證實其眼內血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)水平并不像AMD患者那樣升高[49-50]，同時，基線時測量眼內VEGF水平無法預測抗VEGF的療效，因此肥厚型脈絡膜病變抗VEGF治療不像其他CNV疾病一樣反應良好，換句話說，如果CNV患者抗VEGF治療后出現(xiàn)應答不良或無應答，需要考慮是否存在肥厚型脈絡膜病變的可能。然而，相對于AMD患者而言，肥厚型脈絡膜新生血管病變患者需要再治療的次數(shù)較少，黃斑在較長時間內保持穩(wěn)定狀態(tài)[51-52]。在抗VEGF藥物選擇方面，阿柏西普較雷珠單抗更容易促進黃斑部液體吸收，并且治療后脈絡膜厚度下降[35,53]。脈絡膜厚度的變化與肥厚型脈絡膜新生血管病變的復發(fā)密切相關，但是視力預后目前大多顯示無差異，因此需要更大范圍和更長期的隨訪。而對于PCV患者，特別是伴脈絡膜肥厚(臨界點267.5 μm)和(或)肥厚血管、脈絡膜高通透性[54]時，抗VEGF治療后反應差[55-56]，完成負荷期治療(每月1次，連用3個月)后液體不易吸收，更易復發(fā)，而外層脈絡膜大血管直徑的變化可能是復發(fā)的標志物[57]。如果聯(lián)合光動力療法治療，脈絡膜厚度和肥厚血管直徑更容易減少。因此，對于此類伴有肥厚型脈絡膜的PCV患者，光動力療法或PDT聯(lián)合抗VEGF可能更容易降低脈絡膜厚度和減少復發(fā)[58]。

5 小結

肥厚型脈絡膜病變是近年提出的一個新的疾病概念，涵蓋多種疾病，隨著研究深入，可能不斷會有新成員加入。理解和掌握其臨床特征、了解疾病轉歸以及不同疾病之間的關系，對于更好地選擇個性化治療策略可能會有幫助。作為獨立的一類疾病，肥厚型脈絡膜病變出現(xiàn)時間尚短，目前的認識還非常粗淺，發(fā)病機制尚不明了。最近的研究已證實，其基因背景與AMD不同[8,53,59-60]，而理論上亞洲人群更容易出現(xiàn)肥厚脈絡膜，因此有待于進一步深入探索。