乳腺癌剪切波彈性模量參數(shù)與其臨床病理、免疫組化特征的關(guān)系研究

裴蓓 隋秀芳 張行 許仁豪

[摘要]目的利用實(shí)時(shí)剪切波彈性成像（SWE）技術(shù)探討腫塊硬度與其臨床病理、免疫組化特征的相關(guān)性。方法79例（80個(gè)病灶）乳腺癌患者，收集所有患者的彈性圖像，記錄腫塊的彈性模量參數(shù)，包括彈性模量最大值（Emax）、平均值（Emean）和標(biāo)準(zhǔn)差（Esd），并分析其臨床病理、免疫組化特征與各彈性模量參數(shù)的相關(guān)性。結(jié)果所有腫塊大小的Emean為（22.96±10.90）mm，中位數(shù)為20mm，因此將20mm作為界值。將腫塊分為大病灶（≥20mm，39個(gè)）與小病灶（<20mm，41個(gè)）。大病灶各彈性模量參數(shù)的Emax為（245.49±53.52）kPa大于小病灶的（206.82±63.56）kPa，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。人表皮生長因子受體-2（Her-2）（+）各彈性模量參數(shù)的Emean、Emax、Esd分別為（88.12+18.73）、（261.12+40.67）、（56.74+18.42）kPa均大于Her-2（-）的（69.10±17.93）、（209.56±63.09）、（42.31+16.00）kPa，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。I、II、II級乳腺癌的Emax、Esd比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;I級乳腺癌的Emax、Esd均明顯低于II、II級乳腺癌，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;同時(shí)發(fā)現(xiàn)，乳腺癌的組織級別越高，彈性模量值越大。Ki-67中<14%、14%～30%及>30%的乳腺癌腫塊的Emean、Emax、Esd值比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;Ki-67中14%～30%及>30%的乳腺癌腫塊的Emean、Emax、Esd值均明顯大于Ki-67<14%的腫塊，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。Luminal A型、Luminal B型、Her-2過表達(dá)型、三陰性乳腺癌的Emean比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;Her-2過表達(dá)型乳腺癌的Emean、Emax、Esd值均明顯高于Luminal A型、Luminal B型、三陰性，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;Luminal A型的Emean、Emax、Esd值均明顯低于Luminal B型、Her-2過表達(dá)型、三陰性，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論乳腺癌腫塊彈性模量參數(shù)與腫塊的臨床病理、免疫組化特征有關(guān)，不同乳腺癌的分子亞型之間腫塊硬度具有差異。

[關(guān)鍵詞]剪切波彈性成像;分子亞型;乳腺腫塊

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.05.087

目前，乳腺癌已經(jīng)成為中國女性最常見的癌癥，其發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升且年輕化趨勢，因此對乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)、有效的臨床診治尤為重要[1]。在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展過程中，不同因素均可影響腫瘤的分子生物學(xué)特性，根據(jù)各免疫組化指標(biāo)表達(dá)情況的不同將乳腺癌分為不同的分子亞型，各分子.亞型乳腺癌的病因、臨床病理、治療方案及預(yù)后均存在差異[2]。實(shí)時(shí)剪切波彈性成像（shear?wave elastography，SWE）可以定量分析組織硬度，探討SWE中各模量參數(shù)與其臨床病理、免疫學(xué)特征的相關(guān)性，以期為乳腺癌的準(zhǔn)確治療及預(yù)后提供一定的影像學(xué)依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料收集2018年8月～2019年8月本院超聲科79例（80個(gè)病灶）行乳腺超聲檢查的患者為研究對象，納人標(biāo)準(zhǔn)：①全部于術(shù)前接受實(shí)時(shí)SWE檢查;②所有患者在超聲檢查前未接受任何形式的治療;③均經(jīng)手術(shù)或穿刺檢查獲得病理結(jié)果為乳腺癌，免疫組化資料完整。其中，患者年齡20～77歲，平均年齡（48.91±10.88）歲。

1.2儀器與方法常規(guī)超聲及SWE檢查均使用法國聲科公司的Supersonic?Imaging?Aixplorer實(shí)時(shí)SWE超聲診斷儀，探頭頻率為4～15MHz，彈性模量值單位為kPa。首先進(jìn)行常規(guī)超聲檢查，記錄下腫塊的大小、二維灰階特征和血流情況等，綜合評估每個(gè)腫塊的乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（BI-RADS）分類結(jié)果。然后切換至SWE成像模式，根據(jù)腫塊大小調(diào)節(jié)取樣框的大小和位置，囑患者屏氣，待圖像穩(wěn)定后存取圖像，使用SWE系統(tǒng)的測量軟件Q-Box在圖像上選定合適的感興趣區(qū)（ROI），ROI尺寸應(yīng)根據(jù)病灶的大小進(jìn)行調(diào)整，原則上應(yīng)包含整個(gè)病灶。最終測量出ROI內(nèi)腫塊的Emax、Emean和Esd值，同一病灶反復(fù)測量3次，取平均值。

1.3診斷標(biāo)準(zhǔn)組織分級依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）乳腺癌的組織學(xué)分類（2003年Sarff-Bloom-Richardson分級[3]。根據(jù)2013年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）/美國病理學(xué)家協(xié)會(huì)（CAP）推薦的Her-2評估更新的指南，0分或1分為陰性，2分不確定，3分為陽性，需要行熒光原位雜交技術(shù)（FISH）檢測，有Her-2基因擴(kuò)增判定為Her-2陽性。Ki-67≥14%提示高增殖活性，<14%提示低增殖活性。參考2011年St.Gallen會(huì)議提出的乳腺癌分子分型標(biāo)準(zhǔn)4：①Luminal?A型：.即免疫組織化學(xué)檢測雌激素受體（ER）或孕激素受體（PR）陽性并且PR高表達(dá)，Her-2陰性，Ki-67低表達(dá);②Luminal?B型：免疫組織化學(xué)檢測ER陽性，Her-2陰性，滿足PR陰性或低表達(dá)、Ki-67高表達(dá)任意一項(xiàng)，或者免疫組織化學(xué)檢測ER及Her-2均為陽性，PR、Ki-67任意水平;③Her-2過表達(dá)型：免疫組織化學(xué)檢測ER、PR陰性，Her-2陽性，Ki-67任意水平;④三陰性乳腺癌：ER、PR、Her-2陰性，Ki-67任意水平。

1.4觀察指標(biāo)分析79例（80個(gè)病灶）乳腺癌患者的病理檢查結(jié)果;腫塊的臨床病理學(xué)特征與SWE各彈性模量的關(guān)系;免疫組化指標(biāo)及分子亞型與SWE各彈性模量的關(guān)系。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，多組計(jì)量資料比較，采用F檢驗(yàn);多行多列計(jì)量資料采用方差分析;計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用x2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1病理檢查結(jié)果80個(gè)乳腺惡性病灶中乳腺浸潤性導(dǎo)管癌71個(gè)，乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌6個(gè)，乳腺浸潤性小葉癌2個(gè)，乳腺髓樣癌1個(gè)。

2.2腫塊的臨床病理學(xué)特征與SWE各彈性模量的關(guān)系所有腫塊大小的Emean為（22.96±10.90）mm，中位數(shù)為20mm，因此將20mm作為界值。將腫塊分為大病灶（≥20mm）與小病灶（<20mm），大病灶各彈性模量參數(shù)的Emean、Esd均大于小病灶，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;大病灶各彈性模量參數(shù)的Emax大于小病灶，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。Her-2（+）各彈性模量參數(shù)的Emean、Emax、Esd均大于Her-2（-），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3乳腺癌腫塊的組織學(xué)分級，Ki-67及分子分型于SWE各彈性模量的關(guān)系免疫組化指標(biāo)及分子亞型與SWE各彈性模量的關(guān)系I、II、II級乳腺癌的Emean比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;I、II、川級乳腺癌的Emax、Esd比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;I級乳腺癌的Emax、Esd均明顯低于II、亞級乳腺癌，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;同時(shí)發(fā)現(xiàn)，乳腺癌的組織級別越高，彈性模量值越大。Ki-67<14%、14%～30%及>30%的乳腺癌腫塊的Emean、Emax、Esd值比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;Ki-6714%～30%及>30%的乳腺癌腫塊的Emean、Emax、Esd值均明顯大于Ki-67<14%的腫塊，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。Luminal A型、Luminal B型、Her-2過表達(dá)型、三陰性乳腺癌的Emean比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;Her-2過表達(dá)型乳腺癌的Emean、Emax、Esd值均明顯高于Luminal A型、Luminal B型、三陰性，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;Luminal A型的Emean、Emax、Esd值均明顯低于Luminal B型、Her-2過表達(dá)型、三陰性，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

3討論

研究發(fā)現(xiàn)腫塊越大各彈性模量參數(shù)值越高，在Emax中差異顯著，這個(gè)發(fā)現(xiàn)與以往的研究發(fā)現(xiàn)是一致的「5。近幾年，有文獻(xiàn)報(bào)道[5，6]，對于組織分級越高以及淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移的乳腺癌，乳腺腫塊的硬度更大。同樣有研究發(fā)現(xiàn)，乳腺腫塊的組織分級與腫塊的彈性模量參數(shù)呈現(xiàn)顯著的正相關(guān)。然而，Ganau等[7]發(fā)現(xiàn)組織分級與硬度之間無明顯相關(guān)性，需要進(jìn)一步研究以解決這一差異。在研究結(jié)果中，Her-2陽性組中彈性模量參數(shù)顯著高于陰性組，這與Wang[8]的發(fā)現(xiàn)是一致的;原因可能是Her-2陽性表達(dá)的腫塊微血管密度高、間質(zhì)水多，因此，腫塊彈性模量參數(shù)在一定程度上能反映Her-2的表達(dá)狀態(tài)。Ki-67可較好地反映細(xì)胞的增殖活性，其表達(dá)與惡性腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后有關(guān)。有文獻(xiàn)報(bào)道[9]，Ki-67的表達(dá)與乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及腫瘤的生長活躍程度密切相關(guān)，Ki-67表達(dá)越高，乳腺癌的惡性程度越高，易發(fā)生侵襲與周圍組織粘連，硬度增加。本研究也同樣發(fā)現(xiàn)Ki-67表達(dá)情況與彈性模量參數(shù)呈正相關(guān)。

近年來，有研究報(bào)道了不同分子亞型的乳腺癌的硬度差異，據(jù)所知，這些研究是有限的，在不同的研究中結(jié)果是不一致的。Denis[10]指出Lumianl?B硬度最大，然而不同亞型之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Ganau等[7]指出Luminal?B的Emax最大，Her-2陽性則Emax最小，不同亞型之間的差異同樣無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究[11]指出在剪切波彈性成像中三陰性乳腺癌相比較非三陰性乳腺癌的Emax值更小，質(zhì)地更柔軟。在本研究中，各彈性模量值從低到高依次均為Lumianl?A型，三陰性型、Lumianl?B型、Her-2過表達(dá)型。

有研究表明乳腺癌腫塊硬度與其進(jìn)展及預(yù)后存在一定的相關(guān)性。影響腫瘤硬度的多種因素中，細(xì)胞外基質(zhì)硬度是尤為重要的因素，隨著細(xì)胞外基質(zhì)硬度增加，腫瘤的整體硬度隨之增加，Wei等[12]證實(shí)了細(xì)胞外基質(zhì)的高硬度可誘導(dǎo)上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)型的發(fā)生，進(jìn)一步使腫瘤侵襲性增強(qiáng)。同時(shí)，細(xì)胞外基質(zhì)也是影響細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的遷移的一個(gè)重要因素，Alexander等[13]發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外基質(zhì)硬度可同時(shí)上調(diào)乳腺癌細(xì)胞侵襲性偽足的數(shù)量和活性，促進(jìn)其侵襲轉(zhuǎn)移。原子力顯微鏡是一種具有原子級高分辨的新型儀器，利用原子力顯微鏡可以觀測研究腫瘤細(xì)胞的形態(tài)、結(jié)構(gòu)和力學(xué)性質(zhì)的變化。有研究[14]用原子力顯微鏡證實(shí)了在侵襲性較強(qiáng)的Her-2過表達(dá)型乳腺癌中的間質(zhì)硬度與異質(zhì)性更大，與侵襲性較弱的Luminal A型與Luminal B型比較，Luminal B型間質(zhì)硬度更大;Luminal A型中的腫塊硬度是低于Luminal B型的，這與本次研究結(jié)果是一致的。在研究中，三陰性乳腺癌的彈性模量值要低于Luminal B型與Her-2過表達(dá)型的。Ganau等[7]指出腫瘤的硬度與腫瘤壞死之間存在負(fù)相關(guān)，三陰性乳腺癌較其他類型的乳腺癌更容易發(fā)生液化壞死。三陰性乳腺癌中的液化壞死區(qū)域可能導(dǎo)致了測量值的降低。

綜上所述，乳腺癌腫塊彈性模量參數(shù)與腫塊的臨床病理特征、免疫組化指標(biāo)有關(guān)，不同乳腺癌的分子亞型之間腫塊硬度是不同的，侵襲性強(qiáng)的乳腺癌往往具有更大硬度。因此SWE可能為乳腺癌的治療和預(yù)后提供一定的影像學(xué)依據(jù)。

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[收稿日期：2019-12-24]