艾滋病HAART后高脂血癥的臨床研究進展*

姜 琦，郭會軍，李鵬宇，王丹妮，賈皇超，武 悅，朱柯穎

(1.河南中醫(yī)藥大學2017級碩士研究生，河南 鄭州 450046； 2.河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

艾滋病全稱獲得性免疫缺陷綜合征，由人類免疫缺陷病毒引起，傳染性強。高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)作為全世界預(yù)防和控制艾滋病最為有效的方法，使艾滋病病毒攜帶者體內(nèi)病毒復(fù)制被成功抑制，明顯降低了艾滋病的病死率，已被廣范運用。但在臨床使用過程中發(fā)現(xiàn)HAART藥物都具有短期或長期的不良反應(yīng)，最為重要的是脂肪重新分布、高脂血癥、胰島素抵抗等統(tǒng)稱為脂肪代謝綜合征[1]。因為艾滋病患者要長期使用HARRT藥物，所以HAART療法的毒副反應(yīng)(如HAART相關(guān)的高脂血癥)逐漸成為艾滋病治療中的突出問題。肖江等[2]研究發(fā)現(xiàn)，艾滋病患者早期會有血脂異常的表現(xiàn)，然后會逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榛旌闲愿咧Y，同時心血管事件的危險性明顯增加。據(jù)統(tǒng)計，艾滋病患者HAART治療過程中約有47%的人由于其產(chǎn)生的副作用，中途停止用藥而退出治療[3]。因此，在艾滋病患者抗病毒治療的過程中，預(yù)防調(diào)控HAART后的高脂血癥成為降低其心腦血管疾病危險性的重要因素。

1 西醫(yī)學對艾滋病高脂血癥的認識

1.1 西醫(yī)診斷標準

按照《艾滋病和艾滋病病毒感染診斷標準WS293-2013》[4]《艾滋病診療指南(2018版)》[5]流行病學史，篩查實驗檢測HIV抗體陽性，補充實驗免疫印跡法(WB)確診；高脂血癥的診斷標準按照《中國成人血脂異常防治指南(2016)版》[6]。血脂異常的臨床分類如下。①高膽固醇(TC)血癥：血清膽固醇>5.72 mmol/L(正常值上限)，三酰甘油和高密度脂蛋白正常。②高三酰甘油(TG)血癥：血清三酰甘油>1.70 mmol/L(正常值上限)，膽固醇及低密度脂蛋白正常。③混合高脂血癥：血清膽固醇、三酰甘油均增高，膽固醇>5.72 mmol/L，三酰甘油>1.70 mmol/L，高密度脂蛋白正常。④低高密度脂蛋白(HDL-C)血癥：血清高密度脂蛋白<1.2 mmol/L，血清膽固醇、三酰甘油在正常范圍內(nèi)。

1.2 抗病毒藥物與高脂血癥的關(guān)系

根據(jù)藥物作用靶點不同可將抗病毒藥物分為核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)、整合酶抑制劑(INSTIs)、蛋白酶抑制劑(PIs)、融合抑制劑(FIs)和 CCR5 受體拮抗劑，后兩者均屬于進入抑制劑(EIs)[7]。目前，HAART的治療方案大多以兩種NRTIs為基礎(chǔ)，附加一種NNRTIs、PIs或整合酶抑制劑[8]?？共《舅幬镆l(fā)高脂血癥主要集中在司他夫定片、依非韋倫片和蛋白酶抑制劑[9]。相關(guān)實驗表明：運用NRTIs的HIV/AIDS患者1～2年后，司他夫定片組患者的低密度脂蛋白明顯高于齊多夫定片組[9]?？傊?，HARRT藥物中的核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)、蛋白酶抑制劑(PIs)，以及兩者聯(lián)合使用后引起的脂代謝紊亂是較為常見的毒副作用。此外，抗病毒藥物存在一定的耐藥性，主要集中在NRTIs、NNRTIs、PIs，可能與初始的抗病毒治療方案、患者服藥的依從性、經(jīng)濟環(huán)境等因素相關(guān)[10]。關(guān)于HAART導致高脂血癥的發(fā)病機制雖有氧化應(yīng)激一說[11]，但目前學術(shù)界并沒有統(tǒng)一的認識。相關(guān)研究提示：代謝組學將為高脂血癥的研究提供更多的思路與方法[12]。

1.3 西醫(yī)學關(guān)于艾滋病高脂血癥的治療

西藥治療艾滋病高脂血癥的用藥與非艾滋病高脂血癥用藥相同，通過減少外源脂質(zhì)的吸收，抑制內(nèi)源脂類的形成，影響膽汁酸的腸肝循環(huán)，提高HDL、降低LDL，抗過氧化5種途徑影響脂調(diào)節(jié)[13]。西醫(yī)降脂藥物包括他汀類藥物、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草榮菌素9(PCSK9)抑制劑、纖維酸類藥物、煙酸類藥物等[14]。他汀類藥物是目前最為常用的降脂藥物，有抗炎、抗血脂、抗血小板凝集的功效，但存在不良反應(yīng)，不合理的用藥會導致神經(jīng)系統(tǒng)損傷、肌病、肝損傷[15]，也會出現(xiàn)腹瀉、失眠、皮疹等癥狀[16]，究其原因可能與西藥聯(lián)合運用、藥物濫用相關(guān)[17]。煙酸緩釋片能全面有效改善血脂異常，尤其對升高HDL、降低TG方面，且有良好的耐受性[18]。相關(guān)研究顯示：洛伐他汀及煙酸緩釋片聯(lián)合運用的降脂效果明顯優(yōu)于單獨使用[19]。PCSK9抑制劑對他汀類藥物降LDL-C效果不明顯者有明顯的效果，缺點是目前不能口服，只能靜脈注射，且價格較為昂貴[20]?；诎滩』颊邚?fù)雜的機體內(nèi)環(huán)境，冗雜的用藥方案，西藥降脂藥的運用或聯(lián)合運用，以及患者對HAART 治療的依從性使艾滋病患者高脂血癥的治療更為困難。

盡管對于高脂血癥藥物治療非常重要，但健康的生活方式也可有助于減少繼發(fā)高脂血癥的發(fā)生。根據(jù)《中國成人血脂異常防治指南(2016版)》[6]，應(yīng)從以下的幾個方面加以重視：①堅持健康飲食，減少飽和脂肪酸和高熱量的攝入，尤其是膽固醇，每日應(yīng)<300 mg，動脈硬化性心血管疾病(ASCVD)及高危患者應(yīng)減少脂肪總量的攝入，多食用含有不飽和脂肪酸的食物；②有規(guī)律的運動，中等量級的有氧運動每次30 min，每周5～7次；③戒煙限酒，每日紅酒攝入量應(yīng)在50 mL以下；④保持理想體質(zhì)量，將BMI控制在20～23.9。

2 中醫(yī)學對艾滋病高脂血癥的認識

2.1 中醫(yī)學對艾滋病的認識

在國內(nèi)運用中醫(yī)藥治療艾滋病，根據(jù)其病理和臨床表現(xiàn)可將其歸為以下幾類：①感受“疫癘之氣”[21]；②“伏邪”致病[22]；③“虛勞內(nèi)傷”[23]；④“艾毒傷元”[24]理論。艾毒傷元是在外感邪毒致病和內(nèi)有元氣損傷的基礎(chǔ)上提出的，涵蓋了《黃帝內(nèi)經(jīng)》《難經(jīng)》《瘟疫論》等多部經(jīng)典著作的思想。

2.2 中醫(yī)學對高脂血癥的認識

中醫(yī)學認為：高脂血癥是由于臟腑功能失調(diào)而產(chǎn)生的病理產(chǎn)物。中醫(yī)學無高脂血癥的病名，根據(jù)產(chǎn)生的原因、致病特點和臨床表現(xiàn)將其歸于中醫(yī)學“痰濁”“血瘀”中進行辨證論治。臨床和實驗研究也證實痰濁一旦形成，即可影響脾胃運化，使脾虛更甚，加重痰濁生成，促使血脈閉塞不通，造成惡性循環(huán)[25]?；凇鞍緜睂W說，艾滋病在內(nèi)可傷人之“元氣”。根據(jù)《難經(jīng)》廣義的元氣，可分為以下4個方面：①元氣既有其物質(zhì)性也有其功能性，可有元陰、元陽，元氣損傷是機體根本性的損傷，可致氣、血、津、液、陰陽等方面受損；②臟腑之氣的本元是元氣，兩者互根互用，相互影響；③元氣與脾腎兩臟的關(guān)系尤為密切，脾氣虛可致元氣不得充養(yǎng)，是元氣不足的病因之一；④提出“人以胃氣為本”的學說，強調(diào)脾胃在精氣生成中的重要性，脾胃虛損是元氣損傷的表現(xiàn)形式與結(jié)果，可以看出元氣至為重要。李東垣闡發(fā)《黃帝內(nèi)經(jīng)》中脾胃的作用，指出脾胃為元氣之所出，脾胃是元氣之本，可分為4個方面：①人賴天陽之氣而生，陽氣須并于脾胃；②人賴地陰之氣以長，陰氣須化于脾胃；③人賴陰精之奉以壽，陰精必源于脾胃；④人賴營氣之充以養(yǎng)，營氣必統(tǒng)于脾胃。不難發(fā)現(xiàn)，元氣本于脾胃，脾胃為元氣之本，故“艾毒傷元”最根本的就是脾胃功能的損傷。

2.3 病機分析

高脂血癥發(fā)病的關(guān)鍵可分為兩種：①“痰濁凝注”是高脂血癥的病機關(guān)鍵[26]；②瘀血是高脂血癥的病機關(guān)鍵[27]。在國內(nèi)，關(guān)于高脂血癥病因病機的說法頗多。魏明等[28]分析112例艾滋病HARRT后高脂血癥患者的癥狀特點，主要癥狀為疲乏，食欲不振，肢體困重，腹脹，健忘，腰膝酸軟；舌質(zhì)為齒痕舌、淡紅舌、淡白舌，舌苔為白苔、薄苔、膩苔；脈為細脈、滑脈。陳莉華等[29]對378例艾滋病HARRT后高脂血癥患者癥狀、體征、舌脈進行分析，其主要癥狀為疲乏，頭暈，汗出異常，氣短，腹脹；舌質(zhì)為榮潤舌、淡白舌，舌苔為白苔；脈為沉脈、細脈。袁軍[30]對50例艾滋病HARRT后高脂血癥患者癥狀特點進行了分析，主要癥狀為疲乏，面色異常，口味異常，健忘，腰酸，頭暈，食欲不振，不寐；舌質(zhì)為白舌、淡白舌，舌苔為白苔、薄苔；脈為細脈；發(fā)現(xiàn)病變以脾胃虛弱為主?？v使痰濁、瘀血不過是疾病的表象，其根本病變在脾胃[31]。

2.4 艾滋病高脂血癥的辨證分型

對于艾滋病高脂血癥的證型諸位中醫(yī)學專家看法不同。婁艷梅等[32]對60例艾滋病合并高脂血癥患者證型進行分析，得出以腎虛為主，其次為脾虛痰濕，而單純的高脂血癥患者氣滯血瘀證、脾氣虛弱證較為常見。倪量等[33]發(fā)現(xiàn)，艾滋病合并高脂血癥的主要證候為脾虛痰濕、心脾兩虛、脾腎陽虛。關(guān)寶蓮[34]對2 100例普通高脂血癥患者進行回顧分析，得出主要證型為脾腎兩虛，其次為氣虛瘀阻、濕熱壅滯、痰濕痹阻等。朱黎霞[35]對120例高脂血癥患者進行分析歸納，主要癥狀有痰濕內(nèi)阻、脾虛濕盛、肝腎虧虛。

3 中藥治療

3.1 單味藥的研究

許多單味中藥及其提取物都具有降脂作用。張學武等[36]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，黃芪能明顯降低高脂血癥大鼠的TC、TG和LDL-C的水平，能調(diào)節(jié)小鼠高脂血癥脂代謝和增強抗脂質(zhì)過氧化的作用；趙海燕等[37]對甘草提取物甘草黃酮(LF)進行觀察，監(jiān)測實驗大鼠的空腹血糖、血脂等生化指標及肝體比、腎體比和脂體比，結(jié)果高劑量LF顯著降低了糖尿病大鼠的TG、TC、LDL-C、游離脂肪酸(FFA)，并顯著提高了大鼠的脂體比，證明甘草片具有降調(diào)節(jié)脂代謝紊亂的作用。白術(shù)、葛根、決明子、姜黃、丹參、山楂等[38-43]的體外實驗也證實其可以明顯調(diào)控患者血脂。此外，匡海學等[44]研究麥芽與炒麥芽對血脂的影響，提示中藥的不同炮制方法也會對血脂產(chǎn)生不同的影響。

3.2 中藥復(fù)方的治療

4 小 結(jié)

在HARRT運用的過程中存在以下幾個問題，①NRTIs、PIs的運用以及兩者的聯(lián)合使用易產(chǎn)生高脂血癥[50]，西醫(yī)治療高脂血癥以藥物控制為主，存在一定的不良反應(yīng)，如肌溶解、肝損傷、神經(jīng)系統(tǒng)疾患等，相關(guān)研究指出與年齡、性別等相關(guān)[51]；②嚴格限制油脂的攝入是調(diào)控血脂的重要手段，因此對血脂異常的AIDS患者進行相關(guān)知識的普及刻不容緩[52]，但是此舉(控制油脂攝入)與部分抗病毒藥物的運用相沖突，如NRTIs中替諾福韋需要在進食高脂肪餐后服用；③有關(guān)研究揭示艾滋病合并高脂血癥患者與普通高脂血癥患者存在顯著差異，具有一定的特殊性，血脂與BMI呈負性相關(guān)，與年齡基本無關(guān)，可能與艾滋病基礎(chǔ)病或病例選擇相關(guān)，需要進一步的實驗檢測[53]。綜上所述，臨床上各家運用中醫(yī)藥降脂的方法頗多，大致分為健脾祛濕法、活血化瘀法和補益肝腎法3類，無明顯不良反應(yīng)。西藥治療艾滋病患者HAART后高脂血癥存在較為明顯的毒副作用，故中醫(yī)藥在治療艾滋病HAART后高脂血癥方面具有獨特優(yōu)勢和顯著的臨床療效。