中藥熱罨包聯(lián)合胰激肽原酶對社區(qū)早期2型糖尿病患者震動感覺閾值的影響*

陳立英，陳佩怡 ，趙梁艷，陳文苑

(1.廣東省廣州市海珠區(qū)中醫(yī)醫(yī)院 內(nèi)一科,廣東 廣州 510220；2.廣東省廣州市海珠區(qū)中醫(yī)醫(yī)院 藥劑科,廣東 廣州 510220)

糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)是最為常見的2型糖尿病慢性并發(fā)癥之一，對患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。DPN的發(fā)生，是由于微血管功能障礙致使神經(jīng)元和許旺細(xì)胞遭到破壞，最終發(fā)展至外周神經(jīng)病變，其發(fā)展與神經(jīng)滋養(yǎng)血管減少導(dǎo)致外周神經(jīng)灌注量降低密切相關(guān)[1]。臨床上，常采用震動感覺閾值(VPT)作為早期診斷DPN的便捷手段。胰激肽原酶是一種含有唾液酸的糖蛋白，可松弛血管平滑肌，擴(kuò)張血管，加快血流速度，增加組織的血流灌注，還可抑制血小板聚集，降低血液黏度，從而改善微循環(huán)，是臨床上常應(yīng)用于治療DPN的安全可靠治療藥物之一。糖尿病在祖國醫(yī)學(xué)中屬“消渴”范疇，主要病機(jī)在于燥熱偏勝、陰津虧損[2]，津傷氣耗，陰陽不足則血脈不充，血行不暢，瘀血內(nèi)生，四肢經(jīng)脈為瘀血所阻，故見肢體麻木、疼痛。本研究對我院周邊的4個(gè)社區(qū)中確診為早期2型糖尿病患者，常規(guī)糖尿病對癥治療及胰激肽原酶治療基礎(chǔ)上，加以中藥熱罨包熱敷治療，在預(yù)防和治療DPN中取得滿意療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2017年10月～2019年2月本院周邊的4個(gè)社區(qū)中確診為早期2型糖尿病患者60例，按照隨機(jī)數(shù)字表抽取法分為觀察組和對照組，每組各30例。觀察組中，男16例，女14例；年齡45歲～75歲，平均(56.3±3.6)歲；病程3 a～9 a，平均(5.8±1.3)a；合并高血壓23例，冠心病6例。對照組中，男15例，女15例；年齡45歲～76歲，平均(56.4±3.3)歲；病程3 a～9 a，平均(5.7±1.4)a；合并高血壓25例，冠心病5例。兩組患者年齡、性別、病程、合并癥等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會，中國糖尿病防治指南(2013版)制定的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，患者四肢末梢神經(jīng)感覺異常和(或)感覺障礙，震動覺、淺感覺消失或腱反射明顯減弱；②符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中醫(yī)辨證分型為氣虛血瘀型的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；③年齡在40歲～80歲之間，患者思維清晰，可進(jìn)行正常言語溝通，皆自愿參與本次試驗(yàn)，并簽署知情同意書，該研究已經(jīng)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)；④入組時(shí)測定震動感覺閾值，皆在10 V≤VPT≤25 V范圍內(nèi)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①病程超過15 a；②合并糖尿病酮癥酸中毒；③合并嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙及精神疾?。虎芎喜⒛X卒中；⑤合并急性感染性疾病；⑥糖尿病足Wagner分級為1級～5級；⑦合并下肢動脈硬化閉塞癥；⑧取穴部位皮膚有損傷無法熱敷，如過敏、皮炎等。

2 治療方法

2.1 對照組

兩組患者皆給予糖尿病常規(guī)治療，包括降脂、降糖、抗血小板聚集、營養(yǎng)神經(jīng)等治療。

加上胰激肽原酶(常州千紅生化制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20023177)治療，每次用量為40單位，給予肌肉注射，1 d 1次，連續(xù)治療1周后，改為口服胰激肽原酶腸溶片(常州千紅生化制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H19993089)，120單位/次，1 d 3次，連續(xù)口服3周。

2.2 觀察組

在對照組基礎(chǔ)上加用中藥熱罨包外敷治療，中藥熱罨包主要成分為川芎、莪術(shù)、三棱、沒藥、白芥子、黃芪、當(dāng)歸、何首烏，按照一定比例配伍，經(jīng)粉碎成小顆粒狀后混合好，裝進(jìn)已消毒的藥包中妥善密封，每次使用前先放入光波爐中加熱3 min～5 min，均勻受熱至40 ℃～45 ℃，然后將其外敷在患者的關(guān)元、氣海、委中、涌泉穴位，15 min～20 min/次，1 d 2次，連續(xù)敷4周為1療程。

3 療效分析

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 多倫多臨床癥狀評分

采用多倫多臨床評分系統(tǒng)(TCSS)[5]，分別對神經(jīng)癥狀(足部刺痛、麻木、疼痛、酸軟無力、上肢癥狀、共濟(jì)失調(diào)，按癥狀無、有分別評分為0、1分)、神經(jīng)反射(左/右側(cè)膝反射和踝反射，按癥狀嚴(yán)重程度由輕至重分別評分為0、1、2分)、感覺功能(痛覺、輕觸覺、溫度覺、位置覺、震動覺，按癥狀無、有分別評分為0、1分)檢查進(jìn)行評價(jià)，總分0～19分，得分越高表示DPN癥狀及體征越嚴(yán)重。

3.1.2 震動感覺閾值

采用英國亨特利R2型感覺定量檢查儀，由專業(yè)醫(yī)師對患者第一足趾趾腹的VPT進(jìn)行測定，記錄患者自我感覺到的振幅數(shù)值，共測三次取平均值。10V≤VPT≤15V范圍內(nèi)，提示神經(jīng)潰瘍低風(fēng)險(xiǎn)，有輕度深感覺障礙；15 V24V，提示神經(jīng)潰瘍高風(fēng)險(xiǎn)，有重度深感覺障礙。分值越高，代表患者足部感覺功能越差[6]。

3.1.3 中醫(yī)證候積分評定

參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，觀察項(xiàng)目為疼痛、肢體麻木、冷感、異常感覺、局部腫脹、皮膚顏色等，按照無癥狀、輕微、時(shí)輕時(shí)重、持續(xù)嚴(yán)重四級評分，分別記為0、1、2、3分，各項(xiàng)癥狀評分相加為總體癥狀評分，總分0分～18分，得分越高，表示中醫(yī)癥候越嚴(yán)重。

3.1.4 下肢缺血改善情況

采用彩色多普勒超聲對兩組患者干預(yù)后1個(gè)月的雙側(cè)脛前動脈、脛后動脈動脈壓、雙側(cè)前臂橈動脈收縮壓進(jìn)行測量，均取其高值，計(jì)算出踝動脈壓與肱動脈收縮壓比值(ABI)，顯效：患者下肢疼痛感、麻木感完全消失，深、淺感恢復(fù)正常，ABI在1.0～1.4范圍內(nèi)；有效：患者下肢疼痛感、麻木感自覺減輕，深、淺感有所好轉(zhuǎn)，ABI在0.8～0.9范圍內(nèi)；無效：患者下肢疼痛感、麻木感無明顯改善，深、淺感減弱，ABI≤0.7[7]?？傆行?顯效率+有效率。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.3 治療結(jié)果

3.3.1 兩組TCSS評分比較

兩組患者干預(yù)前的TCSS評分比較無顯著性差異(P>0.05)，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組患者干預(yù)后1個(gè)月的TCSS評分均比較干預(yù)前有所降低，且觀察組干預(yù)后1個(gè)月的TCSS評分顯著低于對照組(P<0.05)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 兩組患者干預(yù)前和干預(yù)后1個(gè)月TCSS評分比較分)

3.3.2 兩組中醫(yī)證候積分比較

兩組患者干預(yù)前的中醫(yī)證候積分比較無顯著性差異(P>0.05)，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組患者干預(yù)后1個(gè)月的中醫(yī)證候積分均比較干預(yù)前有所降低(P<0.05)，觀察組干預(yù)后1個(gè)月的中醫(yī)證候積分顯著低于對照組(P<0.05)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 兩組患者中醫(yī)證候積分比較分)

3.3.3 兩組震動感覺閾值比較

兩組患者干預(yù)前的左側(cè)下肢VPT和右側(cè)下肢VPT比較無顯著性差異(P>0.05)，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組患者干預(yù)后1個(gè)月的左側(cè)下肢VPT和右側(cè)下肢VPT均比較干預(yù)前有所降低(P<0.05)，觀察組干預(yù)后1個(gè)月的左側(cè)下肢VPT和右側(cè)下肢VPT顯著低于對照組(P<0.05)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表3 兩組患者干預(yù)前和干預(yù)后1個(gè)月VPT比較

3.3.4 兩組下肢缺血改善情況比較

觀察組干預(yù)后1個(gè)月下肢缺血改善效果明顯優(yōu)于對照組(χ2=4.71，P<0.05)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表4。

表4 兩組患者下肢缺血改善情況比較 例

4 討 論

2010年中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會和中國國家疾病控制中心聯(lián)合調(diào)查顯示中國18歲以上人群的糖尿病患病率達(dá)11.6 %，確診為糖尿病后，10 a內(nèi)合并DPN的發(fā)生率達(dá)60 %～90 %[8]，其發(fā)生率與病程有明顯的相關(guān)性[9]。DPN的病因及發(fā)病原理目前尚未完全明確，一般認(rèn)為與代謝紊亂和微小血管病變引起的神經(jīng)缺血缺氧有關(guān)，還與自身免疫反應(yīng)、神經(jīng)激素、神經(jīng)營養(yǎng)因子減少、氧化應(yīng)激反應(yīng)等多因素共同作用有關(guān)，是導(dǎo)致糖尿病足潰瘍的主要原因，對患者生活質(zhì)量會造成嚴(yán)重影響，也是糖尿病患者致殘、死亡的主要原因之一[10]，糖尿病早期微血管功能障礙導(dǎo)致的內(nèi)皮功能障礙、內(nèi)皮源性收縮及舒張物質(zhì)發(fā)生代謝失衡。而血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、炎癥細(xì)胞所產(chǎn)生的內(nèi)皮素-1可刺激直接收縮血管，同時(shí)還可能抑制一氧化氮產(chǎn)生，進(jìn)而破壞神經(jīng)元和許旺細(xì)胞，導(dǎo)致DPN[11]。DPN的發(fā)展與神經(jīng)滋養(yǎng)血管減少，降低外周神經(jīng)灌注有密切關(guān)系。臨床表明[12]，單純控制血糖并不能完全預(yù)防DPN發(fā)生，提示糖尿病早期由于高糖誘導(dǎo)的代謝異常，引起細(xì)胞因子表達(dá)異常，進(jìn)而造成的細(xì)胞氧化損傷，會刺激加強(qiáng)缺血再灌注的炎癥反應(yīng)，致使許旺細(xì)胞與軸突結(jié)構(gòu)、功能發(fā)生改變，有可能某些物質(zhì)(包括生長因子、細(xì)胞因子、朊酶類等)介導(dǎo)在其中被激活，并起著重要作用[13]。因此，臨床認(rèn)為積極改善微血管功能障礙，可有助預(yù)防或減輕糖尿病患者神經(jīng)細(xì)胞損傷。本研究中在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用胰激肽原酶治療，胰激肽原酶是含唾液酸的糖蛋白，經(jīng)胰激肽原酶作用后，使激肽原釋放出激肽，松弛血管平滑肌，加快微血管內(nèi)血流速度，增加組織器官的血流灌注，從而加快和改善代謝胰激肽原酶，還可激活纖溶酶，降低血液黏度，抑制血小板聚集，提高纖溶系統(tǒng)活性，抑制血栓形成，防止微血管基底膜增厚，從而也改善微循環(huán)[14]。

早期糖尿病神經(jīng)病變是可逆的，故早期診斷及早干預(yù)是關(guān)鍵。DPN的發(fā)生及病理改變可能在無臨床癥狀出現(xiàn)之前，即亞臨床DPN，可通過電生理檢查顯示神經(jīng)傳導(dǎo)速度的減慢，對臨床早期診斷DPN有重要的意義[15～16]。VPT檢查是定量感覺檢查(QST)的一種，屬于一種非侵入性的神經(jīng)電生理檢測技術(shù)，通過對皮膚的溫度覺和振動覺進(jìn)行測定，從而定量檢測出感覺神經(jīng)的功能障礙情況，用以評價(jià)粗大有髓的Aα和Aβ神經(jīng)纖維功能，可以作為臨床早期篩查DPN和評估糖尿病足潰瘍風(fēng)險(xiǎn)的主要指標(biāo)之一[17]。本研究在使用胰激肽原酶治療基礎(chǔ)上，加用中藥熱罨包外敷治療，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，兩組患者干預(yù)后1個(gè)月的TCSS評分、中醫(yī)證候積分、左側(cè)下肢VPT和右側(cè)下肢VPT均比較干預(yù)前有所降低，觀察組下降程度對比對照組更為顯著；觀察組治療1個(gè)月后下肢缺血改善總有效率也顯著優(yōu)于對照組，提示中藥熱罨包治療能進(jìn)一步提高預(yù)防和治療DPN的目的。

DPN在中醫(yī)辨證中屬“血痹”“麻木”“痿證”“痛證”的范疇[18]。中藥熱罨包療法尤其適用于寒凝血瘀證的患者，將中藥藥包置于患者某些穴位或患病部位上，利用罨包的熱氣促進(jìn)局部毛細(xì)血管擴(kuò)張，加快血液循環(huán)，還有行氣活血、溫經(jīng)通絡(luò)的作用；同時(shí)其經(jīng)濟(jì)實(shí)惠、簡單易操作，適用于社區(qū)醫(yī)療使用，便于在臨床推廣[19]。本研究中使用的熱罨包中藥物主要成分為莪術(shù)、三棱、川芎、白芥子、沒藥、當(dāng)歸、黃芪、何首烏等，其中莪術(shù)、三棱能破血行氣止痛，川芎有行氣活血之功，白芥子散結(jié)通絡(luò)止痛，沒藥消腫定痛、散血祛瘀，當(dāng)歸活血補(bǔ)血，黃芪則是很好的理氣藥材，可補(bǔ)氣固表，再加上何首烏，益精血、補(bǔ)肝腎，諸藥合用，通過皮膚作用于機(jī)體，由表入里，促腠理疏通，脈絡(luò)調(diào)和，氣血流暢，可收行氣止痛、活血通絡(luò)、補(bǔ)氣固腎之功效，藥力與熱力相輔相成，可加速血液循環(huán)，改善糖尿病患者早期DPN所致局部涼、痛、麻、痿等癥狀[20]。但目前關(guān)于中藥熱罨包應(yīng)用于DPN預(yù)防和治療的臨床研究尚較少，需要進(jìn)一步完善療效觀察數(shù)據(jù)，便于臨床推廣。

綜上所述，中藥熱罨包聯(lián)合胰激肽原酶對比單用胰激肽原酶治療，更有效降低社區(qū)早期2型糖尿病患者震動感覺閾值，改善下肢缺血及下肢感覺神經(jīng)功能，緩解臨床癥狀，值得臨床合理推廣。