結(jié)直腸鋸齒狀息肉的臨床特征及中西方差異的研究

杜邵純，劉天宇，劉 麗，董文逍，宋文靜，曹海龍，王邦茂

（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院1.消化科；2.病理科，天津300052）

結(jié)直腸癌（colorectal cancer, CRC）是全球最常見的惡性腫瘤之一[1]。越來越多的研究表明鋸齒狀息肉（serrated polyps,SPs）是CRC 的癌前病變，15%～30%發(fā)生與“鋸齒狀通路”相關(guān)，特點(diǎn)是廣泛的基因失活，通過啟動(dòng)子區(qū)域的高甲基化（cPG 島的甲基化表型），BRAF 突變和微衛(wèi)星的不穩(wěn)定性（MSI）導(dǎo)致[2]。結(jié)直腸鋸齒狀息肉病理學(xué)特征為典型的鋸齒狀腺體，即結(jié)腸隱窩上皮的“鋸齒”折疊[1]。2010 年世界衛(wèi)生組織將鋸齒狀息肉分為3 個(gè)亞型，即增生性息肉（HP）、廣基鋸齒狀腺瘤/息肉（SSA/P）、傳統(tǒng)鋸齒狀

腺瘤（TSA），每種亞型具有不同的病理學(xué)特征和臨床特征[3]。在西方國(guó)家，鋸齒狀息肉同樣被認(rèn)為是CRC的癌前病變[4]。尸檢研究表明，25%～50%的白種人有一個(gè)或多個(gè)鋸齒狀病變[5]。近期西方國(guó)家的研究結(jié)果，HP 約占所有鋸齒狀息肉的70%～90%[6]，SSA/P占10%～20%[7-8]，TSA 約占1%[7]。隨著年齡的增長(zhǎng)，鋸齒狀息肉的總體檢出率略有增加，這些病變?cè)谝覡罱Y(jié)腸和直腸部位較為常見, 但其分布因病理學(xué)亞型不同而不同[5]。直徑≤5 mm 的HP，多分布于遠(yuǎn)端結(jié)腸和直腸[4]，與TSA 的分布規(guī)律相同[9]。SSA/P 作為第二常見的鋸齒狀息肉，大多數(shù)位于近端結(jié)腸，包括盲腸、升結(jié)腸和橫結(jié)腸[10]，并常發(fā)生在老年婦女人群中[11]。SSA/P 和HP 非常難以鑒別，因其具有相似的顏色及血管分布[12]，SSA/P 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括平坦的表面，顏色蒼白，粘液帽，隱窩底部膨大呈倒T 型或者“L 型”，隱窩底部的鋸齒狀結(jié)構(gòu)，有時(shí)伴有輕度異型增生等特征[3]。TSA 是相對(duì)少見的病變，均出現(xiàn)異型增生[13]。另外，大鋸齒狀病變，近端鋸齒狀息肉，與同時(shí)性進(jìn)展性腫瘤相關(guān)。目前國(guó)內(nèi)對(duì)結(jié)直腸鋸齒狀息肉臨床特征的報(bào)道較少，筆者匯總了中國(guó)人鋸齒狀息肉檢出率及臨床特點(diǎn)，并分析比較中西方差異，旨在為提高臨床醫(yī)師對(duì)結(jié)直腸鋸齒狀息肉的認(rèn)識(shí)水平提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2010 年1 月-2014 年12 月期間，因各種癥狀如腹痛、腹瀉、排便習(xí)慣改變等，在天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查的患者。請(qǐng)經(jīng)驗(yàn)豐富的病理醫(yī)生根據(jù)WHO 診斷標(biāo)準(zhǔn)將疑似結(jié)直腸鋸齒狀息肉的病理切片重新確認(rèn)及分類[3]。最后將所有結(jié)直腸鋸齒狀息肉的臨床、病理數(shù)據(jù)進(jìn)行收集整理，包括病人的年齡、性別、病變大小、息肉數(shù)量和發(fā)現(xiàn)部位等。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 大鋸齒狀息肉（large serrated polyps，LSPs）被定義為直徑≥10 mm 的鋸齒狀息肉。近端息肉定位在盲腸、升結(jié)腸、肝曲、橫結(jié)腸及脾曲，遠(yuǎn)端息肉定位在降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸和直腸。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡＜20 歲。（2）患有各種息肉病的患者。（3）具有結(jié)直腸癌或炎癥性腸病的病史。（4）具有結(jié)腸手術(shù)或息肉切除術(shù)史。（5）任何急診結(jié)腸鏡檢查及內(nèi)鏡下治療的患者。（6）腸道準(zhǔn)備不充分和未到達(dá)回盲部的不完整結(jié)腸鏡檢查。所有的病人均簽署知情同意書并接受了結(jié)腸鏡檢查。

1.4 器械與方法 結(jié)腸鏡檢查采用日本Olympus公司CF-Q260 腸鏡，由經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師操作?；颊咝g(shù)前8 h 口服2 袋溶于2 000 mL 水中的聚乙二醇，并于2 h 內(nèi)喝完以行腸道準(zhǔn)備，排泄水樣便表示已做好充分腸道準(zhǔn)備。所有收集的標(biāo)本存放在10%的福爾馬林液體中固定至少4 h，并用蘇木精-伊紅染色。根據(jù)WHO 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行病理學(xué)分類及評(píng)價(jià)。HP的病理學(xué)特征是隱窩的上半部腔緣被覆鋸齒狀上皮細(xì)胞。SSA/P 的典型特征是粘膜隱窩呈現(xiàn)鋸齒狀結(jié)構(gòu)，隱窩基底處增寬呈倒“T”形或“L”形，鋸齒狀結(jié)構(gòu)位于隱窩的下1/3，伴或者不伴有分支。TSA 的特征是具有典型的鋸齒狀結(jié)構(gòu)和至少一個(gè)區(qū)域可找到富含有嗜酸性物質(zhì)細(xì)胞質(zhì)的細(xì)胞帶有拉長(zhǎng)的高柱狀細(xì)胞核。具有垂直于隱窩長(zhǎng)軸的絲狀或絨毛狀結(jié)構(gòu)和增值出芽結(jié)構(gòu)的隱窩也有助于識(shí)別TSA[3]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)直腸鋸齒狀息肉的危險(xiǎn)因素通過檢驗(yàn)和FISHER 檢驗(yàn)計(jì)算。均值和標(biāo)準(zhǔn)差用于計(jì)算連續(xù)變量。P＜0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 結(jié)直腸鋸齒狀息肉的檢出率 從2010-2014 年，共有28 981 名進(jìn)行過結(jié)腸鏡檢查患者被納入到本研究。平均年齡為（53.2±15.0）歲，其中14 332 名患者為男性，占49.5%。49.2%的患者行結(jié)腸鏡檢查的腹部不適，腹痛占15.9%，排便習(xí)慣改變占10.3%，腹瀉占9.3%。共計(jì)有9 191 人發(fā)現(xiàn)至少有1 枚大腸息肉，149 人發(fā)現(xiàn)至少有1 枚鋸齒狀息肉。149 例患者中共檢出153 枚鋸齒狀息肉。結(jié)直腸鋸齒狀息肉的檢出率為0.53%（153/28 981）。其中，HP、SSA/P 和TSA 分別占41.2%（63/153），7.2%（11/153）和51.6%（79/153）。與西方國(guó)家相比，HP 和SSA/P 的比例偏低，TSA 的比例偏高。

2.2 結(jié)直腸鋸齒狀息肉患者的臨床特征分析 表1 示結(jié)直腸鋸齒狀息肉患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征。結(jié)直腸鋸齒狀息肉在年齡≥50 歲（χ2=5.593，P＜0.05）和男性（χ2=4.785，P＜0.05）患者中較多見。患者平均年齡為（57.4±13.6）歲，其中HP、SSA/P 和TSA 平均年齡分別為（56.2±13.0），（60.3±9.4）和（58.0±14.4）歲，但性別和年齡的亞型分布無顯著性差異（表2）。圖1 所示，隨年齡增長(zhǎng)鋸齒狀腺瘤（包括SSA/P 和TSA）檢出率逐漸增長(zhǎng)，而HP 的檢出率在60～69 歲出現(xiàn)一個(gè)峰值。其中14 例結(jié)直腸鋸齒狀息肉伴有同時(shí)性進(jìn)展性腫瘤（sAN），其中包括大鋸齒狀腺瘤，合并絨毛結(jié)構(gòu)腺瘤，合并重度不典型增生腺瘤和結(jié)直腸腫瘤。其中5 例伴有結(jié)直腸腫瘤，1 例伴有重度不典型增生，1 例伴有絨毛結(jié)構(gòu)，7 例直徑≥10 mm，表3 提示大鋸齒狀息肉與sAN 具有明顯的相關(guān)性。

表1 結(jié)直腸鋸齒狀息肉患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征Tab 1 Demographic charateristics of patients with colorectal serrated polyps

表2 結(jié)直腸鋸齒狀息肉性別和年齡亞型分布特點(diǎn)Tab 2 Gender and age subtyps of serrated colorectal polyps

表3 結(jié)直腸鋸齒狀息肉伴同時(shí)性進(jìn)展性腫瘤特點(diǎn)Tab 3 Characteristics of colorectal serrated polyps associated with synchronous advanced neoplasia

圖1 不同年齡結(jié)直腸鋸齒狀息肉檢出率Fig 1 Detection rates of serrated colorectal polyps at different ages

2.3 SP 患者特征的中西方差異 與西方國(guó)家的結(jié)直腸鋸齒狀息肉以直徑＜5 mm 為主相似，本研究的鋸齒狀息肉的大小直徑多小于10 mm。LSPs 檢出率0.2%（21/9 191），低于西方國(guó)家，占全部鋸齒狀息肉13.7%（21/153）。53.6%鋸齒狀息肉位于遠(yuǎn)端結(jié)腸，60.3%HPs 位于遠(yuǎn)端結(jié)腸，54.5%SSA/Ps 位于近端結(jié)腸，50.6%TSAs 位于近端結(jié)腸，在解剖位置上無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這與既往研究不同。

3 討論

近年來CRC 發(fā)病率和死亡率在全球范圍內(nèi)顯著上升，嚴(yán)重危害人類健康，且90%以上的CRC 是由癌前病變息肉惡變而來。在西方國(guó)家,鋸齒狀息肉同樣被認(rèn)為是CRC 的癌前病變[4]。本研究表明，鋸齒狀息肉的檢出率較低，0.53%（153/28 981），與既往文獻(xiàn)不同[5,14],其中原因可能包括鋸齒狀息肉的外觀、發(fā)生位置不易被發(fā)現(xiàn)，醫(yī)生的內(nèi)鏡操作熟練程度及對(duì)鋸齒狀息肉的認(rèn)知程度不夠，術(shù)前腸道準(zhǔn)備不良等[15]。這些也同時(shí)導(dǎo)致了大的鋸齒狀息肉（直徑≥10 mm）檢出率較低；但鋸齒狀息肉中大鋸齒狀息肉的比例為13.7%與近期研究一致[14,16]。內(nèi)鏡下鋸齒狀息肉外觀常表現(xiàn)為平坦的、無蒂的，常位于近端結(jié)腸[6]。即使息肉檢測(cè)率和退鏡時(shí)間符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，鋸齒狀息肉的外觀也可能導(dǎo)致較高的漏檢率。據(jù)報(bào)道，西方國(guó)家近端結(jié)直腸鋸齒狀息肉的檢出率在1%和18%之間，平均13%[17]。不同研究中，增生性息肉（HP）5.7%～44%[5-6,18-19]和廣基鋸齒狀腺瘤/息肉（SSA/P）1%～14%[5,18-19]的內(nèi)鏡檢出率也存在顯著差異。中國(guó)人群的一些研究也表明廣基鋸齒狀腺瘤/息肉（SSA/P）有很不同的檢出率[20]。多種因素包括患者群、結(jié)腸鏡檢查質(zhì)量、病理學(xué)驗(yàn)證、各中心之間的差異和種族不同可能會(huì)導(dǎo)致這些差異[21]。另外，病理醫(yī)師與內(nèi)鏡醫(yī)生之間的溝通不足、不明顯的息肉的漏診、缺乏對(duì)亞型分類診斷經(jīng)驗(yàn)也導(dǎo)致中國(guó)患者的漏診率。此外，飲食習(xí)慣的不同也可能導(dǎo)致上述差異。近期大量的研究表明，西方的飲食習(xí)慣是導(dǎo)致結(jié)直腸息肉高發(fā)的原因，特別是在息肉的數(shù)量和大小，以及左半結(jié)腸鋸齒狀腺瘤方面[22]。但是結(jié)直腸鋸齒狀息肉發(fā)病率低及亞型分布不同的確切原因有待進(jìn)一步研究。

與傳統(tǒng)腺瘤的發(fā)生率隨著年齡的增長(zhǎng)而急劇增加不同，本研究分析發(fā)現(xiàn)鋸齒狀腺瘤（SSA/Ps、TSA）的發(fā)生隨著年齡的增長(zhǎng)而穩(wěn)步增加，這與近期研究結(jié)果相似[5]。其中HPs 的檢出率在60～69 歲出現(xiàn)一個(gè)峰值。而另一些研究表明，年齡的增長(zhǎng)與鋸齒狀息肉的檢出率無顯著關(guān)聯(lián)[23]。年齡是否與結(jié)直腸鋸齒狀息肉的檢出率相關(guān)，有待進(jìn)一步研究。另外本研究分析了多種因素，包括年齡、性別、息肉的大小、位置以及是否伴有不典型增生，目的是發(fā)現(xiàn)sAN 的預(yù)測(cè)因子，筆者發(fā)現(xiàn)大鋸齒狀息肉與sAN 相關(guān)。本研究也存在一些局限性：首先，當(dāng)前的研究為回顧性研究。其次，目前的研究是在三級(jí)內(nèi)鏡中心進(jìn)行的，不能忽略選擇性偏差。第三，筆者的研究對(duì)象是有癥狀后接受結(jié)腸鏡的檢查的患者，而西方國(guó)家數(shù)據(jù)來源可能包括平均風(fēng)險(xiǎn)報(bào)告，無癥狀患者年齡≥50 歲而接受腸鏡篩查的數(shù)據(jù)，因此，這些不同研究之間的對(duì)比需要注意。

綜上所述，本組資料結(jié)直腸鋸齒狀息肉檢出率較低，3 種亞型的分布規(guī)律明顯與西方國(guó)家研究結(jié)果不同。隨著年齡增長(zhǎng)，鋸齒狀腺瘤的檢出率呈現(xiàn)穩(wěn)步上升的趨勢(shì)，而增生性息肉在60～69 歲時(shí)出現(xiàn)一個(gè)峰值。大鋸齒狀息肉可能與患同時(shí)性進(jìn)展性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。需要進(jìn)一步的研究和評(píng)估中國(guó)人群中結(jié)直腸鋸齒狀息肉的檢出和亞型分布情況，本文可為提高廣大臨床醫(yī)師對(duì)結(jié)直腸鋸齒狀息肉的認(rèn)識(shí)水平提供參考。