孕婦能接種流感疫苗嗎

田地

又到流感肆虐的時(shí)節(jié)，孕婦能否接種流感疫苗和其他疫苗一直困擾著人們。令人欣慰的是，最近加拿大和美國的研究人員在《英國醫(yī)學(xué)雜志》（BMJ）發(fā)表的一項(xiàng)研究報(bào)告稱，孕期女性接種2009年流行的H1N1豬流感疫苗或與后代早期健康問題之間并無關(guān)聯(lián)。

文章得出結(jié)論，懷孕期間接種流感疫苗對于母親和后代都是安全的。這個(gè)消息可能讓有些人難以理解，甚至感到不安。孕婦也可以接種疫苗嗎？有沒有搞錯(cuò)？按照傳統(tǒng)或不成文規(guī)則，為了保護(hù)孕婦和孩子，即便孕婦患病也不會讓她們服藥，否則，影響的就是母嬰兩代人。

實(shí)際上，這是生物醫(yī)學(xué)中的一個(gè)悖論，孕婦也會患病，當(dāng)然需要包括服藥在內(nèi)的各種治療;但是由于擔(dān)心傷害孕婦，藥物研發(fā)時(shí)幾乎沒有孕婦參加，因而大多數(shù)藥物無法確認(rèn)孕婦使用是否安全。因此，孕婦生病時(shí)，一般都不敢用藥，從而導(dǎo)致“無藥可用”，即便是感冒，孕婦也不敢使用其他人可用的抗感冒藥，更不用說疫苗了。

沙利度胺造成的“海豹兒”

孕婦不能用藥和使用疫苗的原因比較容易理解，是為了保護(hù)胎兒，擔(dān)心藥物分子影響胎兒發(fā)育。人類歷史上的確有過一場因用藥不當(dāng)導(dǎo)致的巨大災(zāi)難，它就是由沙利度胺（也稱反應(yīng)停）造成的“海豹兒”事件。

1953年，瑞士諾華制藥的前身Ciba藥廠首先合成了反應(yīng)停，用以抗菌。但是藥理試驗(yàn)表明，反應(yīng)停沒有任何抑菌活性，于是Ciba放棄了對它的進(jìn)一步研究。后來，一家德國藥廠Chemie Grünenthal接手了反應(yīng)停的研究工作，發(fā)現(xiàn)其不僅具有一定的鎮(zhèn)靜催眠作用，還能夠顯著抑制孕婦的妊娠反應(yīng)（如止吐）。1957年10月，反應(yīng)停正式投放歐洲市場。

之后的幾年，災(zāi)難降臨。研究者發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)停會導(dǎo)致胎兒畸形，最典型的就是海豹肢癥?；加羞@種疾病的胎兒發(fā)育不全，四肢短得就像海豹的鰭足，生下“海豹兒”的產(chǎn)婦都曾經(jīng)服用過反應(yīng)停。到1960年，歐洲和加拿大已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了8000多名“海豹兒”。

為什么會出現(xiàn)如此重大的醫(yī)療事故呢？其實(shí)，反應(yīng)停上市前做過嚙齒動物試驗(yàn)，并沒有發(fā)現(xiàn)問題，但沒有進(jìn)行靈長類動物和人類的孕婦試驗(yàn)。當(dāng)時(shí)距離二戰(zhàn)結(jié)束僅僅十幾年，納粹曾在戰(zhàn)爭中用人進(jìn)行活體試驗(yàn)，給人類帶來了極深的集體創(chuàng)傷。在二戰(zhàn)結(jié)束后的1946年，《倫堡法典》成為人體試驗(yàn)的國際準(zhǔn)則。該法典要求研究者避免對人在肉體上和精神上造成痛苦和創(chuàng)傷，事先預(yù)測到可能發(fā)生死亡或殘廢的試驗(yàn)一律不得進(jìn)行。因此，在這樣的準(zhǔn)則下，誰也不敢、也不愿意冒險(xiǎn)招募孕婦進(jìn)行試驗(yàn)。

反應(yīng)停在嚙齒動物體內(nèi)和靈長類動物及人體內(nèi)的代謝路徑是不同的。靈長類動物和人類體內(nèi)有一種把反應(yīng)停轉(zhuǎn)化成有害異構(gòu)體的酶，在懷孕初期（孕期前三個(gè)月），即胎兒四肢形成時(shí)期，阻礙胎兒四肢生長。老鼠體內(nèi)沒有這種異構(gòu)體酶，因而反應(yīng)停不會危及老鼠胎兒。由于投放市場之前沒有對靈長類動物和孕婦進(jìn)行試驗(yàn)，反應(yīng)停在使用中造成了巨大災(zāi)難。

從1961年11月起，反應(yīng)停在世界各國陸續(xù)被強(qiáng)制撤回，Chemie Grünenthal公司共賠償了1.1億德國馬克，并因此倒閉。幸運(yùn)的是，在美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）任職的弗蘭西斯·凱爾西負(fù)責(zé)審批反應(yīng)停進(jìn)入美國市場，他注意到反應(yīng)停對人有較好的催眠作用，但是對動物的催眠效果并不明顯，提示人和動物對這種藥物可能有不同的藥理反應(yīng)，因而延遲審批，要求做進(jìn)一步驗(yàn)證。因此，美國的孕婦和胎兒沒有受到傷害。

反應(yīng)停事件后來催生了美國的《科夫沃-哈里斯修正案》，授權(quán)FDA要求新藥上市前證明其安全和有效（包括人體試驗(yàn)），而且市場上已有的藥品也必須通過同樣嚴(yán)格的科學(xué)檢驗(yàn)。但是，這個(gè)要求其實(shí)只是體現(xiàn)在藥物和疫苗先對動物試驗(yàn)，再對成年男性（較多）和女性（較少）進(jìn)行試驗(yàn)，孕婦根本就不會被納入藥物和疫苗試驗(yàn)的范疇。

1990年，美國對女性的保護(hù)進(jìn)一步升級。美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）成立了女性健康研究辦公室（ORWH），提出要在藥物和疫苗研發(fā)中對女性進(jìn)行更多的保護(hù)。于是，在國會中關(guān)于女性問題的會議、女性健康促進(jìn)團(tuán)體和NIH的科學(xué)家們認(rèn)為，應(yīng)當(dāng)將女性排除在臨床研究之外，以便更好地保護(hù)女性。

同樣用藥 男女差別卻不小

把女性排除在藥物和疫苗研發(fā)之外的另一個(gè)重要原因是，女性有特殊的生理周期—月經(jīng)，連類靈長類動物，如猴子等，也是如此。同時(shí)，兩性除了在解剖、生理上有差異外，在腎功能、肝臟代謝等方面也有不同，而且女性與男性在體重、肌肉、脂肪含量上也有差異，所以，在科研中考慮這些差異而設(shè)計(jì)試驗(yàn)并進(jìn)行研究會相當(dāng)費(fèi)事、費(fèi)時(shí)且成本高昂，與其如此，不如簡單地一律或大部分用男（雄）性進(jìn)行研究。

然而，沒有女性參與的研究所研發(fā)出的藥物和疫苗顯然對男女的效果是不一樣的。一些藥物可能對男性更有效，對女性的效果很一般，甚至無效，或者與男性相比，女性用同一劑量的同一種藥，副作用可能更大。這樣的情況在現(xiàn)實(shí)中大量存在。

臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，他汀類降脂藥對男性更有效。女性患上心臟病的年齡大多晚于男性，因此他汀類藥物的研究對象大多是男性。臨床發(fā)現(xiàn)，女性服用他汀類藥物降低心臟病和卒中風(fēng)險(xiǎn)的效果不如男性。

女性對某些止痛藥，如阿片類止痛藥（可待因類止痛藥）會獲得比男性更強(qiáng)的止痛作用，因此女性服用劑量應(yīng)降低。原因在于，男女代謝這類藥物存在差異。但是，此前的劑量指導(dǎo)建議大部分是根據(jù)男性研究的結(jié)果，直到后來發(fā)現(xiàn)了這種差異，才要求女性服用這類藥物時(shí)要比男性劑量少30%～40%。

更令人擔(dān)憂的是麻醉藥，女性在手術(shù)過程中從麻醉狀態(tài)醒過來的人數(shù)是男性的3倍，原因是某些麻醉藥在女性體內(nèi)的半衰期更短，代謝速度更快。因此，如果對男女性使用同等劑量的麻醉藥，會讓女性遭受更大痛苦。

一些藥物的副作用對女性的影響更大，比如，女性服用一些藥物后出現(xiàn)皮疹的可能性是男性的1.5～1.7倍。這也是很多研究者不愿讓女性參與藥物和疫苗試驗(yàn)的原因之一。最常見的藥物—阿司匹林由于只是經(jīng)男性試驗(yàn)而獲得結(jié)果，因此對男性預(yù)防心臟病效果更好，阿司匹林對女性心臟的保護(hù)作用不及男性。在臨床用藥中，有心臟病發(fā)作史的女性需要服用更大劑量的阿司匹林，但對一般人來說，這是很難了解到的專業(yè)知識。

當(dāng)臨床實(shí)踐中出現(xiàn)藥物和疫苗因男女差異而造成的大量嚴(yán)重后果后，科研人員才意識到，以保護(hù)的名義將女性排除在科研之外的做法，其實(shí)是在傷害女性，反而加重了性別歧視。因此，1993年，NIH要求所有由NIH資助的臨床研究，必須包含女性參與者。

于是，從1993年到今天，已經(jīng)有越來越多的臨床研究考慮到女性的特殊性，但也有很多研究依然“歧視”女性，女性參與臨床研究有時(shí)只是一種陪襯。性別歧視在藥物和疫苗研發(fā)中也擴(kuò)展到了動物身上，一些研究基本只使用雄性動物，這種歧視和不平等有多深，藥物和疫苗效果的兩性差異就有多大。

藥物研發(fā)的兩難困境

隨著研究的深入，科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)，把孕婦排除在藥物和疫苗研發(fā)之外對孕婦的傷害或許更深，盡管她們是一個(gè)特殊的群體，而且人數(shù)較少。

藥物和疫苗研究已經(jīng)陷入兩難的困境：為防止出事故，不讓孕婦參與人體試驗(yàn);但沒有孕婦參與試驗(yàn)，就不會有經(jīng)過科學(xué)驗(yàn)證的對她們安全的藥物和疫苗。由于孕婦在長達(dá)10個(gè)月的懷孕期也會患病，甚至更容易患上各類疾病，因此更需要接受藥物和其他方面的治療。但是，很少有雌性動物參與試驗(yàn)，較少有女性參與試驗(yàn)以及基本沒有孕婦參與試驗(yàn)，也就沒有任何藥物的安全信息可供孕婦借鑒。在這樣的兩難困境之下，唯一保險(xiǎn)的做法也很令人無奈，就是孕婦生病后不服藥，不治療。

事實(shí)上，根據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，孕婦生病不服藥或治療給母親和胎兒帶來的風(fēng)險(xiǎn)或許會大于服藥和治療的風(fēng)險(xiǎn)，也就是說，孕婦患病治療的益處明顯大于不治療的益處。根據(jù)《藥物與治療公報(bào)》的披露，約10%的女性懷孕后患有需要藥物治療的慢性疾病，40%的女性在懷孕期間需要服用某種藥物，尤其是小傷小病，如感冒、流感等。正因?yàn)槿绱?，現(xiàn)在FDA認(rèn)為，孕婦患病不服藥可能比服用藥物對她們和未出生的孩子造成的傷害更大。

最現(xiàn)實(shí)的情況就是很多孕婦可能會患流感，但是，由于擔(dān)心治療流感的藥物和預(yù)防流感的疫苗會傷害胎兒發(fā)育，很多孕婦不敢用藥。然而，由于不能有效控制流感病情，流感病毒反而有可能嚴(yán)重傷害胎兒，造成嬰兒出生后的多種潛在癥狀，甚至影響其智力。

FDA提出，孕婦和其他人群一樣應(yīng)享有高質(zhì)量、以證據(jù)為基礎(chǔ)的醫(yī)療保健，孕婦不應(yīng)再被認(rèn)為是一個(gè)易受傷害的群體，至少在藥物檢測方面不應(yīng)如此。換句話說，孕婦可以參與藥物和疫苗試驗(yàn)和研究。

孕婦參與試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)

國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織和世界衛(wèi)生組織（WHO）提出的倫理準(zhǔn)則宣稱，讓孕婦參與試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)有兩個(gè)：一是如果研究沒有讓孕婦直接受益的預(yù)期，那么胎兒的風(fēng)險(xiǎn)必須最?。ㄗ钚★L(fēng)險(xiǎn)通常被理解為日常生活中的風(fēng)險(xiǎn)）;二是如果研究可能對孕婦有直接的臨床益處時(shí)，可以允許孕婦參與超過最小風(fēng)險(xiǎn)的試驗(yàn)，也就是可以參與更大風(fēng)險(xiǎn)的研究。

但是，什么是最小風(fēng)險(xiǎn)和比最小風(fēng)險(xiǎn)更大的風(fēng)險(xiǎn)，并沒有一個(gè)準(zhǔn)確的標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)在，加拿大和美國的研究人員對孕婦接種流感疫苗的研究似乎是一個(gè)突破，因?yàn)檫@些孕婦是自愿接種的。接種了流感疫苗的母親所生的孩子中未發(fā)現(xiàn)癌癥、感染、慢性病、住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)的升高。因此，孕婦接種流感疫苗對于母親和后代都是安全的。

從這個(gè)突破可以看到，未來讓孕婦參與藥物和疫苗試驗(yàn)可以從一般常見病開始，在獲得結(jié)果后，就有理由讓孕婦在患病后服藥和治療，讓孕婦和后代獲得比患病后不治療、不服藥更好的保護(hù)。

（本文選自：百科知識 2019年24期）