加味芍藥甘草湯輔助治療對(duì)癌性疼痛患者疼痛介質(zhì)及炎性因子的影響

曹迪 張亞密

[摘要] 目的 探討加味芍藥甘草湯輔助治療對(duì)癌性疼痛患者疼痛介質(zhì)及炎性因子的影響。 方法 選取陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院2017年10月～2019年3月接收的癌性疼痛患者123例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組（n = 61）、研究組（n = 62）。對(duì)照組患者給予硫酸嗎啡緩釋片治療，研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合加味芍藥甘草湯，療程4周。比較兩組臨床療效、疼痛介質(zhì)[5-羥色胺（5-HT）、前列腺素E2（PGE2）、P物質(zhì)（SP）、內(nèi)皮素-1（ET-1）]及炎性因子[白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）]水平，記錄兩組治療期間不良反應(yīng)情況。 結(jié)果 研究組治療后的臨床總有效率高于對(duì)照組（P < 0.05）。兩組治療后5-HT、PGE2、SP、ET-1水平均低于治療前，且研究組低于對(duì)照組（P < 0.05）。兩組治療后IL-1β、IL-6、TNF-α水平均低于治療前，且研究組低于對(duì)照組（P < 0.05）。兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 加味芍藥甘草湯治療癌性疼痛患者可有效改善機(jī)體疼痛介質(zhì)及炎性因子水平，療效確切，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 加味芍藥甘草湯;疼痛;疼痛介質(zhì);炎性因子

[中圖分類(lèi)號(hào)] R73? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）03（a）-0143-04

[Abstract] Objective To investigate the effects of adjuvant treatment with modified Shaoyao Gancao Decoction on pain mediators and inflammatory factors in patients with cancer pain. Methods One hundred and twenty-three patients with cancer pain admitted to Affiliated Hospital of Shaanxi University of Chinese Medicine from October 2017 to March 2019 were selected and divided into control group （n = 61） and study group （n = 62） according to random number table method. The patients in control group were treated with Morphine Sulfate Sustained-Release Tablets. The patients in study group were treated with modified Shaoyao Gancao Decoction on the basis of control group. The course of treatment was 4 weeks. Clinical efficacy， pain mediators （5-HT， PGE2， SP， ET-1） and inflammatory factors （IL-1β， IL-6， TNF-α） were compared between two groups. Adverse reactions during treatment were recorded in two groups. Results Total clinical effective rate of study group after treatment was significantly higher than that of control group （P < 0.05）. After treatment， the levels of 5-HT， PGE2， SP and ET-1 in two groups were lower than those before treatment， and the levels in study group were lower than those in control group （P < 0.05）. After treatment， the levels of IL-1β， IL-6 and TNF-α in two groups were lower than those before treatment， and the levels in study group were lower than those in control group （P < 0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between two groups （P > 0.05）. Conclusion Modified Shaoyao Gancao Decoction can effectively improve the level of pain mediators and inflammatory factors in patients with cancer pain. It has definite curative effect and does not increase the incidence of adverse reactions. It has certain clinical application value.

[Key words] Modified Shaoyao Gancao Decoction; Pain; Pain mediator; Inflammatory factors

癌性疼痛是癌癥晚期患者常見(jiàn)并發(fā)癥，主要是由于腫瘤細(xì)胞壓迫組織或浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散所引起的疼痛[1]。此類(lèi)患者臨床表現(xiàn)為持續(xù)性疼痛，隨著病情進(jìn)展，呈現(xiàn)進(jìn)行性或間歇性的加劇。癌性疼痛對(duì)患者身體造成嚴(yán)重痛苦的同時(shí)，還可對(duì)患者精神方面產(chǎn)生不同程度的影響，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，縮短其生存期[2]。藥物治療是目前治療癌性疼痛的主要方法，硫酸嗎啡緩釋片是臨床治療癌性疼痛的首選藥物之一，具有超強(qiáng)的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果[3]。但仍有部分患者經(jīng)治療后鎮(zhèn)痛效果不足，難以達(dá)到理想預(yù)期。中醫(yī)認(rèn)為癌性疼痛可歸屬為“痛癥”等范疇，認(rèn)為癌毒形成后積傷入絡(luò)，臟腑經(jīng)絡(luò)功能運(yùn)行失調(diào)，加之邪傷正氣，以致血?dú)馓澨摚识l(fā)病。故中醫(yī)治療主張以通脈活絡(luò)、益氣養(yǎng)血為主[4]。加味芍藥甘草湯由黨參、白芍、龍骨、蒼術(shù)、地黃、威靈仙、秦艽、木瓜、甘草、桂枝等組方而成，主治痛癥氣血兩虛證，具有補(bǔ)氣養(yǎng)血、化瘀通絡(luò)、止痛緩急之效[5]。本研究通過(guò)探討加味芍藥甘草湯對(duì)癌性疼痛患者的療效，以期為臨床提供數(shù)據(jù)支撐。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）2017年10月～2019年3月接收的癌性疼痛患者123例，此次研究已通過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)內(nèi)科常見(jiàn)病診療指南（西醫(yī)疾病部分）》[6]，辨證分型為氣血兩虛證。主癥，面色蒼白、頭暈?zāi)垦?、四肢麻?次癥，便溏、納少、氣少懶言、心悸失眠、動(dòng)或遇寒加重;舌脈象，舌淡紅、苔白薄，脈細(xì)弱或濡。②西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《癌癥疼痛診療規(guī)范（2011年版）》[7]：腫瘤壓迫或轉(zhuǎn)移而累及其他組織所引起的腫瘤相關(guān)性疼痛，合并癥或并發(fā)癥引起的癌性疼痛，手術(shù)、創(chuàng)傷性檢查或放化療治療引起的疼痛，臨床癥狀所引起的疼痛。③癌癥分期為Ⅲ～Ⅳ期。④知情本次研究且簽署了知情同意書(shū)。⑤入組前1個(gè)月未服用阿片類(lèi)藥物、鎮(zhèn)痛類(lèi)中成藥等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重肝腎功能不全;②有濫用藥物史者;③患有精神病、依從性較差;④過(guò)敏體質(zhì)或多種藥物過(guò)敏史;⑤伴有嚴(yán)重腎衰、支氣管哮喘、肺源性心臟病或慢性阻塞性肺疾病。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為研究組（n = 62）、對(duì)照組（n = 61），兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有.可比性。見(jiàn)表1。

1.2 方法

兩組患者入院后均給予常規(guī)基礎(chǔ)護(hù)理，包括幫助其樹(shù)立積極的治療心態(tài)、止痛知識(shí)宣傳教育、保證充足的睡眠及合理的運(yùn)動(dòng)鍛煉、囑咐患者保持心情愉悅等。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予硫酸嗎啡緩釋片[萌蒂（中國(guó)）制藥有限公司，規(guī)格：30 mg，生產(chǎn)批號(hào)：201510 06]，藥物需整片吞服，不可掰開(kāi)、咀嚼或碾碎，根據(jù)每位患者數(shù)字分級(jí)法（NRS）[8]評(píng)分確定其初始用藥劑量，NRS評(píng)分4～6分者（10 mg/12 h），NRS評(píng)分>6～10分者（20 mg/12 h）。在對(duì)照組基礎(chǔ)上，研究組聯(lián)合我院自擬加味芍藥甘草湯治療，湯方組成：龍骨20 g，白芍、黨參各25 g，威靈仙、蒼術(shù)、秦艽、地黃各15 g，甘草、木瓜各10 g，桂枝6 g。隨癥加減，痛在少腹者：青皮15 g、柴胡10 g、川楝子6 g;痛在胸肺者，加枳實(shí)和薤白各10 g、瓜蔞15 g;痛而兼有腫塊者，加莪術(shù)、三棱各10 g。加水煎煮，得200 mL，每劑藥煎取2袋，100 mL/袋，分早晚2次溫服，1袋/次。均治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)

①抽取患者治療前、治療4周后的空腹肘靜脈血8 mL，取15 cm的離心半徑，經(jīng)3800 r/min離心10 min，分離上清液，保存于-70℃的冰箱中待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)疼痛介質(zhì)：P物質(zhì)（SP）、前列腺素E2（PGE2）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、5-羥色胺（5-HT）及炎性因子：白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α），嚴(yán)格遵守試劑盒（上海信裕生物技術(shù)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：910214）說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。②記錄患者治療期間不良反應(yīng)情況。③記錄患者臨床療效。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

采用NRS評(píng)分評(píng)估患者療效[8]，NRS評(píng)分采用0～10的數(shù)字代表不同程度的疼痛，其中0分表示無(wú)痛，10分表示難以忍受的疼痛，完全無(wú)痛感，NRS評(píng)分減少75%～100%為完全緩解;疼痛顯著緩解，NRS評(píng)分減少50%～<75%為部分緩解;疼痛有所緩解，NRS評(píng)分減少<50%為輕度緩解;疼痛未見(jiàn)緩解甚至加重為無(wú)效?？傆行?完全緩解+部分緩解+輕度緩解。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

研究組治療后的臨床總有效率顯著高于對(duì)照組（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 兩組患者治療前后疼痛介質(zhì)水平比較

兩組治療前5-HT、PGE2、SP、ET-1水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;兩組治療后5-HT、PGE2、SP、ET-1水平均低于治療前，且研究組低于對(duì)照組（P < 0.05）。見(jiàn)表3。

2.3 兩組患者治療前后炎性因子水平比較

兩組治療前IL-1β、IL-6、TNF-α水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;兩組治療后IL-1β、IL-6、TNF-α水平均低于治療前，且研究組低于對(duì)照組（P < 0.05）。見(jiàn)表4。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療期間，對(duì)照組出現(xiàn)便秘2例、寒戰(zhàn)1例、嘔吐3例、口干3例、惡心2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為18.03%（11/61）;研究組出現(xiàn)便秘3例、寒戰(zhàn)2例、嘔吐4例、口干2例、惡心3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為22.58%（14/62）;兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2 = 0.393，P = 0.531）。

3 討論

疼痛作為第五大生命體征，是一種令人不快的感覺(jué)和情緒上的感受，同時(shí)可伴有潛在的或現(xiàn)有的生理?yè)p傷。目前晚期癌癥在臨床上仍屬于無(wú)法治愈性疾病，其主要治療原則通常集中于提高患者生活質(zhì)量及延長(zhǎng)其生存期[9]。以往研究報(bào)道表明[10]，癌癥患者中約25%可出現(xiàn)癌痛癥狀，且晚期癌癥患者約2/3以疼痛為主要癥狀。目前臨床針對(duì)癌性疼痛的治療方法較多，其中以阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥的療效地位最為顯著[11]。硫酸嗎啡緩釋片屬于阿片類(lèi)藥物的一種，具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗炎等多重藥理作用，常用于急性銳痛癥狀等[12]。但與此同時(shí)，硫酸嗎啡緩釋片對(duì)機(jī)體呼吸中樞有一定的抑制作用，長(zhǎng)期使用不良反應(yīng)較多，影響治療效果[13]。近年來(lái)，中西醫(yī)結(jié)合治療癌性疼痛取得了較大進(jìn)展，癌性疼痛在古代醫(yī)書(shū)中早有記載，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中有云：“大骨枯槁，大肉陷下，胸中氣滿，喘息不便，內(nèi)痛引肩項(xiàng)?！鳖?lèi)似晚期癌痛的證候。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為癌性疼痛的病因主要有六邪淫毒、七情內(nèi)傷、飲食失調(diào)、正氣虧虛，而癌毒內(nèi)郁、痰瘀互結(jié)、經(jīng)絡(luò)壅塞則為癌性疼痛的基本病機(jī)[14]。故中醫(yī)治療以解毒祛瘀、化瘀通絡(luò)為基本方案。芍藥甘草湯源自東漢張仲景的《傷寒論》，為緩急、止痛的基本方，根據(jù)辨證論治采取加味治療，可發(fā)揮益氣活血、通經(jīng)活絡(luò)之效[15]。

本研究中，研究組臨床總有效率更高，可見(jiàn)在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合加味芍藥甘草湯，可進(jìn)一步提高治療效果。硫酸嗎啡緩釋片治療癌痛的主要機(jī)制為通過(guò)激動(dòng)μ、κ及δ型受體，抑制相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的合成及釋放，此外，硫酸嗎啡緩釋片還可通過(guò)下調(diào)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷濃度，達(dá)到鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛的目的[16]。而加味芍藥甘草湯中以白芍、黨參為君藥，白芍柔肝止痛、養(yǎng)陰斂血，黨參補(bǔ)中益氣、生津止渴;以龍骨、蒼術(shù)、地黃、威靈仙、秦艽為臣藥，龍骨鎮(zhèn)靜安神，地黃清熱涼血，威靈仙、秦艽祛風(fēng)通絡(luò)、止痹痛，蒼術(shù)燥濕健脾;木瓜、桂枝為佐藥，木瓜舒筋活絡(luò)，桂枝溫經(jīng)通陽(yáng)，甘草為使藥，緩急止痛、調(diào)和諸藥，同時(shí)辨證加味，共奏益氣活血、通經(jīng)活絡(luò)、緩急止痛之效[17-18]。PGE2可延長(zhǎng)組織對(duì)其他致痛因子的敏感性，增強(qiáng)致痛效果;5-HT可通過(guò)上調(diào)降鈣素基因相關(guān)肽免疫反應(yīng)活性的表達(dá)參與疼痛過(guò)程;SP可向脊髓背角發(fā)送傷害性刺激信息，促使肥大細(xì)胞癌痛易化;ET-1可作用于外周神經(jīng)，增加機(jī)體痛敏[19-20]。而IL-1β、IL-6、TNF-α均是臨床常見(jiàn)的炎性因子，既往研究證實(shí)，其參與痛覺(jué)傳導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)，參與傷害性信息的傳遞[21-22]。本研究中治療后上述疼痛介質(zhì)、炎性因子均得到有效改善，且加味芍藥甘草湯治療者改善效果更佳?，F(xiàn)代藥理研究表明[23-25]，白芍的有效成分芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷能通過(guò)增加β-內(nèi)啡肽的表達(dá)，進(jìn)而減少SP、PGE2的生成;地黃可抑制ET-1的釋放，發(fā)揮抗血瘀效果;黨參可調(diào)節(jié)機(jī)體5-HT的水平;秦艽提取物可下調(diào)血清中TNF-α、IL-6、PGE2水平，發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛效果;白芍、黨參、龍骨、蒼術(shù)均有較好的抗炎效果。另兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可見(jiàn)加味芍藥甘草湯治療癌性疼痛患者，安全性較好，不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，加味芍藥甘草湯治療癌性疼痛患者可有效改善機(jī)體疼痛介質(zhì)及炎性因子水平，療效確切，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，臨床應(yīng)用價(jià)值較高。

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（收稿日期：2019-08-15? 本文編輯：李亞聰）