ACE2為預防和治療新冠肺炎提供新的研究方向

潘鋒

新型冠狀病毒肺炎（NCP）的暴發(fā)影響巨大，新冠病毒與嚴重急性呼吸綜合征（SARS）一樣，都是通過血管緊張素轉化酶2（ACE2）感染細胞，同時有報道顯示，在新冠病毒感染死亡病例中合并有高血壓的比例達到60.9%，這些發(fā)現引起了高血壓領域學者的極大關注。ACE2是什么？與病毒感染后的肺損傷有什么關聯？ACE2對于病毒感染和高血壓治療又有哪些啟示？中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院張宇清教授在接受筆者采訪時，就上述問題進行了分析與解讀。

ACE2在肺損傷中發(fā)揮重要作用

張宇清教授說，ACE2與血管緊張素轉換酶（ACE）同屬于龐大的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和激肽-緩激肽系統(tǒng)（KKS）家族，2000年通過基因組研究首次發(fā)現了ACE2。ACE2是羧肽酶，從底物的C端切下1個氨基酸殘基，可將十肽的血管緊張素Ⅰ（AngⅠ）轉化成九肽的AngⅠ-9。AngⅠ-9在ACE催化后可以產生七肽的AngⅠ-7，ACE2還可作用于AngⅡ產生七肽的AngⅠ-7。ACE2可以減少AngⅠ水平，同時還能降低AngⅡ。ACE2還可以作用于緩激肽系統(tǒng)，將Des-Arg緩激肽降解為無活性肽。

ACE促進AngⅡ生成，AngⅡ激活肺組織AT1a受體，誘導支氣管平滑肌收縮，增加肺血管通透性，促進肺成纖維細胞增殖，誘導肺泡上皮細胞凋亡，在誘導急性肺損傷時發(fā)揮重要作用。ACE2主要的生理作用是降低AngⅠ、AngⅡ和Des-Arg緩激肽，促進AngⅠ-7生成，AngⅠ-7通過特異性Mas受體發(fā)揮舒張血管、抗炎、抗增生、抗纖維化和抗肺泡上皮細胞凋亡等作用，達到拮抗AngⅡ的生物學作用。研究顯示，ACE2組織分布具有器官特異性，主要表達于腎臟、心血管及胃腸道系統(tǒng)，在正常肺組織中和Ⅰ型及Ⅱ型肺泡上皮細胞中均存在ACE2。動物研究證實，在正常情況下肺部ACE2和ACE的平衡對于避免肺損傷的病變形成有重要意義，但由于動物肺部的AngⅡ受體表達可能與人體存在差異，仍需要進一步開展人體方面的研究證實這一理論。

張宇清教授介紹，針對SARS相關研究提示，冠狀病毒進入人體可下調ACE2水平，導致肺內ACE2的水平下降，而ACE未受影響，肺內ACE2和ACE失衡，AngⅡ水平升高，過度激活肺部AT1a受體，導致肺部毛細血管通透性增加，隨之出現肺水腫，誘發(fā)干咳，同時加重細胞凋亡，加速肺損傷。最新研究進一步證實新冠病毒是通過S蛋白與ACE2結合入侵肺部細胞，病毒進入人體后主要通過激活免疫系統(tǒng)，通過細胞因子、炎癥因子等導致肺損傷，ACE2在冠狀病毒導致肺損傷的病理中發(fā)揮了重要作用。ACE2水平降低導致Des-Arg緩激肽-BK1受體途徑激活，進一步加重癥狀和放大了肺部炎癥與損傷。從病毒感染到發(fā)生肺損傷的進程來看，ACE2既是冠狀病毒感染人體的必要靶點，同時在發(fā)生病毒感染后ACE2水平下降甚至缺失，也是導致新冠肺炎人群肺損傷和肺衰竭的關鍵病理因素之一。

拓展治療新思路

張宇清教授說，目前新冠肺炎與SARS仍有不同，與SARS的開始即表現為嚴重的肺部損傷不同。新冠肺炎初期表現并不嚴重，但有些患者后期會出現急劇惡化的多器官衰竭，機制上是一種“炎癥風暴”，這也給救治和機制研究提出了新的問題，需要研究清楚哪些炎癥因子參與此過程，又有哪些可以有效阻斷的干預手段。雖然目前ACE2對病毒感染和高血壓治療的研究仍以動物實驗為主，也有小樣本的人群研究，存在很大的局限性，但已發(fā)表的一些探索性研究為ACE2治療新冠病毒感染和高血壓帶來了新的啟示

張宇清教授介紹，ACE2的發(fā)現為治療新冠肺炎提供了許多靶點，包括針對病毒S蛋白與人ACE2特異性結合的特點，選擇性破壞兩者結合，比如S蛋白的抗體、可溶性ACE2片段等。針對病毒感染后ACE2缺失造成的急性肺損傷，可以通過外源性補充ACE2或者降低AngⅡ的濃度，抑制AT1受體等方法來緩解肺部損傷。動物研究證實人重組ACE2（rhuACE2）蛋白注射到酸損傷ACE2敲除小鼠和野生小鼠后，急性肺損傷癥狀如肺水腫等得到改善。

北美曾開展的一項Ⅱ期臨床研究顯示，對10例確診的急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者應用人重組ACE2注射治療后，發(fā)現AngⅡ水平快速下降，AngⅠ-7水平也得到回升，初步顯示在人體補充ACE2能夠重塑肺部ACE2/ACE平衡，治療急性肺損傷具有良好的安全性和可行性。另有研究顯示對于脂多糖（LSP）誘導的急性肺損傷小鼠，給予依那普利處理可以快速降低AngⅡ水平，卡托普利還能降低LSP誘導的急性肺損傷小鼠γ干擾素、前列腺素E2、轉化生長因子-β1（TGF-β1）水平，升高白細胞介素-4（IL-4）水平，調節(jié)機體的免疫系統(tǒng)反應，減輕肺部炎癥和肺損傷。

2008年發(fā)表的一篇回顧性研究發(fā)現，院內持續(xù)給予血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）可以降低普通病毒性肺炎患者的死亡率和插管率。有研究將肺炎患者服用的ACEI分為水溶性（卡托普利和賴諾普利）和脂溶性（主要是福辛普利）兩類，發(fā)現只有親脂性ACEI才能降低肺炎患者30天死亡率。另有2篇文獻顯示，長期服用親脂性的培哚普利能夠顯著降低合并卒中高血壓患者肺炎風險，也能顯著降低老年高血壓患者肺炎風險。從藥物特性來看親脂性ACEI更強抑制RAAS活性，有利于重建ACE2/ACE的平衡，理論上有利于減輕病毒感染導致的肺損傷，還能有效降低血壓，可能更加適合此類高血壓患者。

張宇清教授繼續(xù)介紹說，對細菌感染誘發(fā)的肺損傷小鼠，AT1受體拮抗劑氯沙坦可以延緩ARDS進展，可能是通過抑制RAAS活性和中性粒細胞活化而發(fā)揮作用。對于盲腸結扎穿孔術建立的急性肺損傷小鼠，直接腎素抑制劑阿利吉侖可以降低AngⅡ水平，還能降低腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-1β、IL-6等促炎因子，發(fā)揮調節(jié)RAAS系統(tǒng)和保護肺組織的療效。

此外，BK1和BK2受體作為RAAS-KKS系統(tǒng)的重要組成部分，其拮抗劑在治療肺損傷方面也開展了相關研究，對于LPS誘導的急性肺損傷，BK1受體拮抗劑可以降低氣道高反應性，還能降低TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子。BK2受體拮抗劑Icabitan已經在國外上市，適應證為治療遺傳性或獲得性血管水腫，針對人體氣道上皮細胞的體外研究發(fā)現，Icabitan可以抑制緩激肽BK2受體激活的Ras/Raf-1/ERK途徑，最終減少氣道上皮COX-2生成，有利于減輕肺部的炎性反應。

張宇清教授強調，對于病毒感染患者需要注意防范肺纖維化，既往發(fā)表的SARS患者尸檢結果發(fā)現，感染冠狀病毒后肺組織主要病理改變?yōu)閺浡苑闻輷p傷、透明膜形成和滲出性炎癥，還伴有肺泡間質纖維增生和肺泡早期纖維化等機化性肺炎改變，以及強致纖維化因子TGF-β1較正常肺組織顯著升高。既往有動物研究證實，直接腎素抑制劑阿利吉侖能降低肺部TGF-β1水平，延緩肺纖維化進程，可能對于患者有潛在益處。張宇清教授表示，鑒于目前常用降壓藥物在治療新冠肺炎合并高血壓方面的研究數據仍比較缺乏，未來仍需要開展更多的深入研究。

仍存在學術爭議

2012年英國醫(yī)學雜志（BMJ）發(fā)表了一篇系統(tǒng)回顧和匯總分析，研究發(fā)現，臨床上接受ACEI或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）治療后，總體上各種肺炎的風險以及肺炎相關死亡的風險都有所降低。張宇清教授說，盡管有研究發(fā)現ACEI、ARB和直接腎素抑制劑等RAS抑制劑，在不同動物模型的肺損傷的預防方面具有一定的保護作用，人群的研究也有一定的有益結果，但這些結果能否轉化為當今針對新冠肺炎的方法，特別是針對重癥患者和危重癥新冠肺炎患者的有效治療手段尚存在理論上的“短板”，即危重癥患者“炎癥風暴”的發(fā)生在多大程度上是由ACE2途徑介導的，在這一階段ACE2活性存在不降反升嗎？如果確實如此，則應用BK2受體拮抗劑在理論上是一種合理的選擇。此外，高血壓患者中的ACE2的活性高低與新冠肺炎易感存在因果關系等問題，目前仍無“實錘”。

張宇清教授表示，作為當前新冠肺炎應急情況下的應急策略，學者們此時提出的各種有針對性的建議和梳理出的一些線索，雖然有的可能會存在一些學術上的爭議，但匯聚這些智慧的目的是為當前緊張忙碌的臨床一線醫(yī)生拓展思路，指導和幫助他們在治療危重癥患者，面對新的情況和挑戰(zhàn)，在使用各種先進技術手段時，探索和嘗試其他干預方法，從而最大程度地挽救新冠肺炎患者生命。監(jiān)管部門也應時刻緊跟學術新動態(tài)，支持配合好目前的抗疫相關研究工作。

張宇清教授強調，ACE2在新冠病毒感染與肺損傷中發(fā)揮了重要的作用，為預防和治療新型冠狀病毒感染提供了新的研究方向。對于合并高血壓的新冠肺炎患者應謹慎選擇降壓方案，避免加重肺損傷。針對許多懸而未決的問題，適時啟動開展干預性研究顯得尤為緊迫。干咳是ACEI較常見的不良反應，臨床醫(yī)生見到干咳的患者時，在考慮到新冠肺炎的同時，要問清楚患者是否服用了ACEI。普通的高血壓患者仍需按照《2018年中國高血壓防治指南（修訂版）》的指導原則，堅持按醫(yī)囑服用藥物，切不可輕易停藥、換藥，在有效防護的前提下長期平穩(wěn)控制血壓仍是當務之急。

高血壓患者新冠肺炎預防措施

張宇清教授介紹說，通過研究目前已公布的新冠肺炎死亡病例發(fā)現，有高血壓、糖尿病、心腦血管疾病等慢性基礎疾病的老年人的死亡率更高，因為此類人群可能存在更多的合并癥和靶器官損害，他們在感染新冠病毒后可能導致病情更為復雜，治療也更為困難，但這并不意味著高血壓患者就更易感染新冠病毒，目前也沒有證據證明高血壓患者對新冠肺炎有更高的易感性。

張宇清教授介紹，新型冠狀病毒感染的肺炎一般癥狀有發(fā)熱、乏力、干咳，逐漸出現呼吸困難，部分患者起病癥狀輕微，甚至可無明顯發(fā)熱。嚴重癥狀有急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒、出凝血功能障礙等。疫情期間高血壓患者需加倍小心，如果一旦出現上述癥狀，尤其有到過疫區(qū)或與確診病例接觸過的患者，一定要及時到定點醫(yī)院就診，不要因懼怕交叉感染而不去醫(yī)院就診，這樣不僅會延誤病情，而且也會影響家庭成員和周圍人?；颊咭e極配合醫(yī)療機構的治療和管理，最大程度降低并發(fā)癥的發(fā)生。

張宇清教授說，與普遍人群相比慢性病患者感染新冠病毒后病情進展相對更快，嚴重程度更高，死亡風險更大。高血壓患者防范新冠病毒肺炎的措施和大眾是一樣的，要勤洗手、多喝水、戴口罩、避免接觸患者和疑似者，盡量少到人流密集的地方，保證規(guī)律的睡眠，保持心情愉快，拒絕焦慮，做一些適當的居家運動。

張宇清教授建議高血壓患者應加強血壓自我管理，一是要按醫(yī)生要求，規(guī)律服藥;二是高血壓患者應監(jiān)測家庭血壓。有條件的患者可以使用遠程家庭血壓監(jiān)測設備，利用互聯網技術手段將監(jiān)測到的血壓數據實時傳送給主管醫(yī)生，有助于醫(yī)生進行針對性的個體血壓管理指導，建立起患者和醫(yī)護人員之間的緊密聯系。若出現收縮壓≥180 mmHg和/或舒張壓≥110 mmHg，出現意識改變、劇烈頭痛或頭暈、惡心嘔吐、視力模糊、眼痛、心悸、胸悶等危急情況之一時，應及時聯系醫(yī)生或到醫(yī)院就診。老年性高血壓患者本身可能多種疾病共存，老年人的機體抵抗力也相對較弱，因此對這類人群應采取更為嚴格的預防措施。

張宇清教授說，當前各級醫(yī)院的工作重點是抗疫和危重患者診治，慢性病患者、非危重病患就診將給目前有限的醫(yī)療資源造成更大的負擔。近期國家醫(yī)保局出臺相關政策，積極支持高血壓、糖尿病等慢病患者的“長處方”，將處方用藥放寬至3個月，這是一項非常好的舉措。長處方可以盡量減少非常時期患者和家屬的非必須的外出活動，減少交叉感染機會。高血壓本身是一種需要自我管理的疾病，重點在于生活方式的改善和家庭血壓監(jiān)測，疫情特殊時期人們長期宅在家里，更需要進行規(guī)范化家庭血壓監(jiān)測，做好生活方式調整。利用現代科技，通過“互聯網+”技術能夠實現對高血壓等慢病的更有效管理。

張宇清教授介紹了我國老年高血壓現狀?！吨袊夏旮哐獕汗芾碇改?019》的數據顯示，我國年齡≥60歲的高血壓患者1991年為40.20%，2002年為49.10%，至2012～2015年間為53.20%。而2018年發(fā)表在Circulation的研究中，通過全國性調查發(fā)現：采用我國2010版高血壓指南和2017版ACC/AHA高血壓指南標準，2012～2015年間我國年齡≥75歲高血壓患者的血壓控制率僅分別為17.0%和5.4%。據《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告（2015）》，我國門診高血壓患者42.6%合并臨床疾病，約90%合并≥1個其他危險因素，13.2%合并靶器官損害，≥65歲的高血壓患者中78.4%為高?；驑O高?；颊摺?/p>

張宇清教授說，冬季寒冷的天氣是導致高血壓患者血壓驟然變化的主要誘因，尤其對于環(huán)境適應能力較差的老年高血壓患者來說，氣溫的驟降驟升對他們的影響就更為明顯，也更容易導致心腦血管疾病的發(fā)生。因此在寒冷的冬天，老年高血壓患者尤其要注意保暖防寒，隨時注意增減衣物。血壓穩(wěn)定達標不僅要規(guī)范用藥，同時還要做好生活干預，保持健康的生活方式，合理膳食，適度運動，控制體重和減肥，戒煙，限制飲酒，放松心情，舒緩心理壓力，保證良好的睡眠。張宇清教授特別提醒說，疫情期間過度緊張、心理壓力過大也會導致血壓的升高，因此高血壓患者在注意自身防護的同時，要避免過度緊張和焦慮，少刷手機。

專家簡介

張宇清，教授，醫(yī)學博士，中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院心內科主任醫(yī)師。中國高血壓聯盟常務理事兼秘書長，中國醫(yī)療保健國際交流促進會高血壓分會副會長，北京高血壓防治協(xié)會副會長。