甲狀腺球蛋白抗體及基礎(chǔ)TSH對IVF/ICSI妊娠結(jié)局的影響

何巧花，張育婧，丘文漪，于嵐，王璐，張翠蓮

(河南省人民醫(yī)院生殖中心，河南大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)系，河南大學(xué)人民醫(yī)院，鄭州 450003)

甲狀腺功能與女性生殖系統(tǒng)密切相關(guān)，甲狀腺功能減退患者妊娠并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險增加，如子癇前期、早產(chǎn)和流產(chǎn)發(fā)生率增高[1]。體外受精-胚胎移植(IVF-ET)是不孕癥患者解決生育問題的重要措施，控制性促排卵(COS)是輔助生殖技術(shù)(ART)助孕中不可或缺的一部分。COS中促性腺激素(Gn)的應(yīng)用和人絨毛膜促性腺激素(HCG)的扳機都可能會引起促甲狀腺激素(TSH)的暫時性增高，這些改變可能會影響甲狀腺的功能進而影響妊娠結(jié)局，但目前甲狀腺功能與IVF助孕妊娠結(jié)局之間的關(guān)系尚無定論。

自身免疫性甲狀腺疾病是育齡期婦女常見的疾病之一，在育齡期女性中的發(fā)生率約為5%～20%，通常表現(xiàn)為甲狀腺自身抗體(Antithyroid Antibody，ATA)陽性，包括甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPO-Ab)和甲狀腺球蛋白抗體(anti-thyroglobulin antibody，TG-Ab)。有研究認(rèn)為ATA陽性的女性不僅不孕癥發(fā)生率增加，妊娠期并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險亦增加，如子癇前期、圍產(chǎn)期死亡率、早產(chǎn)和流產(chǎn)[2]。目前對ATA的研究通常包括TPO-Ab和TG-Ab兩種抗體，或單獨分析TPO-Ab對IVF/ICSI助孕結(jié)局的影響，而關(guān)于TG-Ab對IVF/ICSI助孕結(jié)局的影響研究甚少。因此本研究通過對IVF/ICSI助孕患者COS前的血清TSH和TG-Ab水平進行分析，探討二者對IVF/ICSI助孕妊娠結(jié)局的影響。

資料與方法

一、研究對象及分組

回顧性分析2016年9月至2017年12月期間在河南省人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心行IVF/ICSI-ET助孕治療的1 083例不孕癥患者的臨床資料。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)首次行IVF/ICSI-ET治療；(2)既往無其他甲狀腺疾病，助孕前3個月內(nèi)血清游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)2.0～4.4 pmol/L、血清游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)0.93～1.7 pmol/L、TSH 0.27～4.2 mIU/L，水平均在正常范圍內(nèi)；(3)新鮮胚胎移植周期；(4)采用標(biāo)準(zhǔn)長方案促排卵。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)女方子宮畸形、宮腔黏連、子宮內(nèi)膜異位癥者；(2)雙方染色體異常者；(3)供卵助孕患者；(4)TPO-Ab陽性者。

根據(jù)血清TSH和TG-Ab水平不同將納入研究的患者分為4組：A組(0.3 mIU/L≤TSH<2.5 mIU/L，TG-Ab陰性，n=649)；B組(0.3 mIU/L≤TSH<2.5 mIU/L，TG-Ab陽性，n=24)；C組(2.5 mIU/L≤TSH<4.2 mIU/L，TG-Ab陰性，n=378)；D組(2.5 mIU/L≤TSH<4.2 mIU/L，TG-Ab陽性，n=32)。以TG-Ab水平≥115 IU/ml時判斷為TG-Ab陽性，否則為陰性。

二、助孕治療

納入患者在行IVF-ET助孕前常規(guī)體檢。采用標(biāo)準(zhǔn)長方案進行COS，當(dāng)B超顯示有3個以上直徑≥18 mm的卵泡時，結(jié)合血清雌二醇(E2)、孕酮(P)等水平，適時給予HCG(珠海麗珠制藥)4 000～10 000 U肌肉注射，36～37 h后在陰道超聲引導(dǎo)下取卵。常規(guī)行IVF/ICSI和體外培養(yǎng)。取卵當(dāng)天精卵受精并進行體外培養(yǎng)，3 d后進行胚胎評分，選擇1～2枚可利用胚胎進行胚胎移植，移植術(shù)后14 d查血HCG水平，移植術(shù)后28 d、35 d行B超監(jiān)測孕囊位置和胎心情況，出生后隨訪妊娠結(jié)局。

三、觀察指標(biāo)及判斷標(biāo)準(zhǔn)

主要觀察指標(biāo)為：獲卵數(shù)、平均移植胚胎數(shù)、移植日內(nèi)膜厚度、受精率、種植率、臨床妊娠率、雙胎率、早期流產(chǎn)率和活產(chǎn)率。生化妊娠率=生化妊娠周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%；臨床妊娠率=臨床妊娠周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%；早期流產(chǎn)率=早期流產(chǎn)周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%；活產(chǎn)率=分娩活嬰的周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%。

判斷標(biāo)準(zhǔn)：生化妊娠為移植術(shù)后14 d血β-HCG≥50 U/L，且28 d陰道B超檢查未見孕囊者；臨床妊娠為移植后28 d陰道B超檢查可見宮腔內(nèi)孕囊者；早期流產(chǎn)為移植后陰道B超檢查提示宮腔內(nèi)有孕囊但在妊娠12周內(nèi)無胎心或者胎心搏動停止。

四、統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

一、4組患者基本資料比較

本研究共納入患者1 083例。4組患者的年齡、不孕年限、體重指數(shù)(BMI)、基礎(chǔ)FSH、基礎(chǔ)LH、基礎(chǔ)E2、基礎(chǔ)TSH、抗苗勒管激素(AMH)、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)(AFC)等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。4組患者的TSH水平比較有顯著性差異(P<0.05)，兩兩比較發(fā)現(xiàn)，C、D兩組分別顯著高于A、B兩組(P<0.05)，但A、B組之間和C、D組之間比較無顯著性差異(P>0.05)(表1)。

二、4組患者促排卵相關(guān)指標(biāo)比較

4組患者的Gn總劑量、Gn天數(shù)、獲卵數(shù)、平均移植胚胎數(shù)等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

表1 患者一般資料比較(-±s)

注：4組間整體比較，*P<0.05；與A、B組比較，#P<0.05

表2 患者促排卵相關(guān)指標(biāo)比較(-±s)

三、4組患者臨床妊娠結(jié)局比較

4組患者的ICSI周期率、受精率、種植率、生化妊娠率、臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率、雙胎率及活產(chǎn)率比較無顯著性差異(P>0.05)；D組患者種植率、臨床妊娠率、活產(chǎn)率略低于A、B、C三組，ICSI周期率略高于A、B、C三組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表3)。

表3 患者臨床妊娠結(jié)局比較(%)

討 論

一、TSH對患者IVF/ICSI-ET妊娠結(jié)局的影響

TSH能直接影響甲狀腺激素水平，從而影響甲狀腺功能。甲狀腺激素可通過垂體-甲狀腺軸及甲狀腺受體影響生殖系統(tǒng)功能，甲狀腺功能異常者，血清TSH水平亦常處于異常狀態(tài)。目前研究普遍認(rèn)為甲狀腺功能低下患者妊娠流產(chǎn)率升高，臨床妊娠率降低[3-4]。但對于三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素、TSH均在正常范圍內(nèi)的患者的妊娠結(jié)局，特別是該類不孕癥患者行IVF助孕后的妊娠結(jié)局仍有爭議。曾湘暉等[5]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)bTSH水平>3.5 mIU/L時，不孕癥患者IVF助孕后流產(chǎn)率升高，活產(chǎn)率、種植率降低。因此，建議臨床上應(yīng)關(guān)注IVF/ICSI治療前患者的甲狀腺功能變化。國外亦有研究建議不孕癥患者IVF前應(yīng)將TSH控制在2.5 mIU/L以下，避免不孕癥患者接受IVF治療前血清TSH>2.5 mIU/L時流產(chǎn)率增高，妊娠率及新生兒出生體重降低[6]。而劉蓉等[7]研究認(rèn)為基礎(chǔ)甲狀腺功能在正常范圍內(nèi)并不影響IVF結(jié)局，IVF助孕前TSH在2.5～4.2 mIU/L時并不增加早期自然流產(chǎn)率，也不影響新生兒出生體重。本研究中A、C兩組患者一般資料和臨床妊娠結(jié)局均無顯著性差異，可見在ATA陰性時，血清TSH在2.5～4.2 mIU/L之間并不明顯影響不孕癥患者行IVF/ICSI助孕的臨床妊娠率和胎兒出生率等妊娠結(jié)局，這與國外一些研究[8-10]結(jié)果一致。

二、TG-Ab對IVF/ICSI患者妊娠結(jié)局的影響

甲狀腺激素的合成需要過氧化物酶和甲狀腺球蛋白的參與，ATA可能會影響甲狀腺激素的合成，誘導(dǎo)慢性淋巴細(xì)胞病變，最終導(dǎo)致甲狀腺功能的破壞和喪失。ATA陽性可能通過影響自身免疫影響妊娠，也可能通過影響甲狀腺功能影響妊娠和造成妊娠丟失。近年來一些研究顯示ATA陽性組流產(chǎn)率增高、活產(chǎn)率下降、臨床妊娠率下降[11-13]，然而他們未區(qū)分TPO-Ab和TG-Ab對妊娠結(jié)果的影響。Busnelli等[14]通過Meta分析探討ATA對IVF/ICSI助孕結(jié)局的影響發(fā)現(xiàn)，ATA陽性影響IVF/ICSI的流產(chǎn)率和出生率，其納入的12篇文章中，5篇單獨分析了TPO-Ab陽性對妊娠結(jié)局的影響，另7篇文獻(xiàn)未區(qū)分TPO-Ab和TG-Ab。因此，本研究排除了TPO-Ab陽性的患者，旨在單獨分析TG-Ab聯(lián)合TSH水平對患者助孕結(jié)局的影響。

Chen等[15]分析ATA對IVF/ICSI助孕患者的妊娠結(jié)局發(fā)現(xiàn)，TG-Ab陽性不影響患者的妊娠結(jié)局。有學(xué)者提出ATA陽性患者隨年齡增加而增多，因此妊娠丟失風(fēng)險的增加也可能是年齡因素混淆造成的假象[11]。本研究中D組患者年齡與A、B、C三組并無顯著性差異，排除了年齡因素的干擾。當(dāng)0.3 mIU/L≤TSH<2.5 mIU/L、TG-Ab陽性時對IVF/ICSI患者妊娠結(jié)局無明顯影響；TSH在2.5～4.2 mIU/L之間、TG-Ab陽性患者的種植率、臨床妊娠率和活產(chǎn)率有下降趨勢，但尚無統(tǒng)計學(xué)差異，可能與樣本量小有關(guān)。美國甲狀腺協(xié)會建議對ATA陽性患者應(yīng)給予小劑量甲狀腺素，把TSH水平控制在2.5 mIU/L以下，有助于提高患者的臨床妊娠結(jié)局[16]，這與本研究中TG-Ab陽性、0.3 mIU/L≤TSH<2.5 mIU/L患者(B組)的妊娠結(jié)局相似。本研究中TSH在2.5～4.2 mIU/L之間、TG-Ab陽性組(D組)的ICSI周期率略高于其它3組，但因本研究未分析患者助孕病因，因此不能排除男方不育因素所致。

目前單獨研究TG-Ab對IVF助孕影響的文獻(xiàn)較少，而且本研究缺乏甲狀腺激素治療后患者資料的收集，臨床上對于該類患者該如何干預(yù)仍需大樣本、多中心、前瞻性研究進一步驗證。本研究有個別患者基礎(chǔ)FSH和AMH資料缺失，但缺失量少于總樣本量的5%，并不影響對本研究結(jié)果的分析；研究納入的為IVF新鮮周期第1移植周期的患者資料，排除了反復(fù)種植失敗患者的干擾。但不孕癥患者病因復(fù)雜，本研究未區(qū)分病因進行分類分析，可能存在不同病因?qū)θ焉锝Y(jié)局影響的干擾。

綜上，當(dāng)甲狀腺功能正常、血清TSH水平在2.5～4.2 mIU/L之間時，TG-Ab陽性患者的種植率、臨床妊娠率和活產(chǎn)率有下降趨勢。臨床上對于該類人群，是否需要給予小劑量甲狀腺激素干預(yù)，控制血清TSH水平至2.5 mIU/L以下，以改善妊娠結(jié)局，仍需要大樣本的前瞻性研究進一步探討驗證。