我國幽門螺桿菌感染的現(xiàn)狀、耐藥情況及治療進展

肖頌馳，張秉強

（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內科，重慶）

0 引言

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）是一種定值于胃粘膜表面的革蘭陰性菌。雖大多數(shù)感染患者無臨床癥狀，但其長期感染同慢性萎縮性胃炎、消化道潰瘍、胃腺癌、胃粘膜相關淋巴瘤等疾病密切相關[1,2]。此外，亦有研究表明Hp 感染同原發(fā)性免疫性血小板減少性紫癜、缺鐵性貧血、維生素B12 缺乏及帕金森病等相關[3,4]。自1983 年Warren 和Marshall 發(fā)現(xiàn)Hp 同消化性潰瘍的關系并開始推廣Hp 根治治療至今已有30 余年時間，上訴疾病的預后已得到很大程度改善。但隨著人口的增長、再感染及抗菌素耐藥率的增加，感染Hp 的人口數(shù)仍未明顯減少甚至有增多趨勢[5]。一個合格的Hp 治療方案需取得90%以上根除率[6]。然而由于Hp 對抗菌素耐藥率增加、治療途中的不良反應致依從性降低，臨床工作中很難取得90%以上的根治率，為向臨床提供Hp 治療的指導，筆者針對我國Hp 感染的現(xiàn)狀及治療進展進行綜述。

1 我國Hp 感染的現(xiàn)狀

我國是Hp 感染高發(fā)國家，一項薈萃分析顯示我國感染率高達55.8%（95%CI 51.8-59.9%）[7]。我國最近一次跨省市大規(guī)模Hp感染流行病學調查于2002-2004 年進行，結果顯示Hp 感染在我國不同地區(qū)感染率不同，由高到低依次為華西地區(qū)、華東地區(qū)、華南地區(qū)及華北地區(qū)，其中廣東最低約42%而陜西達64%[8]。除高感染率外，另一方面包括中國在內的東亞Hp 感染患者攜帶同胃癌發(fā)生密切相關的細胞毒素相關蛋白A（Cytotoxinassociated gene A，CagA）率較其他地區(qū)更高，且Hp 東亞株CagA 較Hp 西方株及Hp 非洲株的致病力更強[9-11]。這也導致東亞地區(qū)胃癌發(fā)病率高于Hp 感染率更高的拉丁美洲及撒哈拉以南非洲等地區(qū)。我國Hp 感染的高發(fā)及其高致病性，對人民群眾的身體健康構成了巨大威脅。然而可喜的是隨著我國對Hp 感染控制的重視程度不斷提高以及居民衛(wèi)生條件的改善，Hp 感染率也逐年下降。一項研究顯示，以南京為代表的中國東南部Hp 感染率在03 年至12 年間以每年2%的速度降低[12]。筆者認為距離上次針對Hp 的大規(guī)模流行病學調查已過去15 年之久，目前關于幽門螺桿菌流行病學的調查多由各地學者自發(fā)進行，缺乏統(tǒng)一的標準及協(xié)調，為更好地指導幽門螺桿菌防治工作，筆者認為有必要開展新一輪全國范圍的流行病學調查。

2 我國的Hp 耐藥情況

Hp 對抗菌素的耐藥率在全球均呈升高趨勢，其中克拉霉素、甲硝唑及左氧氟沙星尤為突出，而阿莫西林、呋喃唑酮、利福平及四環(huán)素等耐藥率則維持在低于5%的水平[13-15]。一項薈萃分析顯示，以中日韓為主的西太平洋地區(qū)07 年前后至14 年前后，克拉霉素耐藥率由32%上升至35%，甲硝唑由52%上升到57%，左氧氟沙星由12%上升到31%[14]。具體到我國，全國范圍內甲硝唑耐藥率約80%，克拉霉素約40%，左氧氟沙星約30%，克拉霉素及甲硝唑雙重耐藥約15%[14]。Hp 耐藥分為原發(fā)耐藥及繼發(fā)耐藥，后者指治療失敗后出現(xiàn)耐藥。一項薈萃分析顯示，我國甲硝唑原發(fā)耐藥率約60%，左氧氟沙星約35%，克拉霉素約25%[15]。兩項薈萃分析均提示我國Hp 耐藥率高于周邊的日本、韓國及新加坡等地，筆者認為這同我國抗菌素濫用情況較嚴重相關。

此外，我國幅員遼闊，各地抗菌素耐藥率不同。以重慶地區(qū)為例，一項于2015 年進行的研究顯示重慶城市人口甲硝唑耐藥率約80%，農村人口約100%，而克拉霉素耐藥率約20%，略低于左氧氟沙星，后兩者城鄉(xiāng)差距不大，而阿莫西林及呋喃唑酮未發(fā)現(xiàn)耐藥[16]。隨后另一項研究顯示，重慶地區(qū)甲硝唑耐藥率由15 年的89%上升到17 年的97%，克拉霉素由22%上升到26%，左氧氟沙星由22%上升到26%，甲硝唑及左氧氟沙星雙重耐藥由8%上升到22%[17]。此外不同年齡段患者抗菌素耐藥率亦有差距。一項10 年～17 年于南昌進行的研究顯示，兒童體內的Hp 對甲硝唑的原發(fā)耐藥率明顯低于成人（46%vs 78.4%），而克拉霉素則由10-24 歲期間最低的約10%發(fā)展到此后的約20%，而阿莫西林、四環(huán)素等未見此現(xiàn)象[18]。由此筆者認為，我國幅員遼闊且為Hp感染高發(fā)國家，各地需展開本地區(qū)Hp 耐藥情況調查，同時在用藥選擇是需考慮不同年齡段Hp 對不同種類抗菌素耐藥率的變化，以制定針對于不同人群最好的經(jīng)驗性抗Hp 治療方案。

3 傳統(tǒng)Hp 的治療進展

3.1 三聯(lián)療法與鉍劑四聯(lián)療法之爭

包含兩種抗菌素及一種PPI 的三聯(lián)療法（Tripletherapy，TT）對抗菌素敏感的菌株有良好的根治率，可達到90%以上[19]。然而隨著抗菌素耐藥率的增加，三聯(lián)療法的根治率出現(xiàn)下降。在此背景下，在三聯(lián)療法基礎上加上鉍劑構成的鉍劑四聯(lián)療法（Bismuth containing quadruple therapy，BQT）成為研究熱點。鉍劑能通過多種機制控制Hp 感染，如降低胃粘膜表面粘液粘度、同Hp 產生的毒素相結合、阻止Hp 粘附胃粘膜上皮細胞及對Hp 直接殺滅以減少細菌載量等，且目前為止仍未有報道顯示Hp 對鉍劑耐藥[20,21]。多項研究顯示，針對抗菌素耐藥株，鉍劑的加入可使原方案根治率提高30～40%[22-24]。關于含鉍劑的四聯(lián)抗Hp 治療相關臨床試驗多來自亞洲地區(qū)，近期一項共納入1141 名患者的歐洲多中心研究進一步證實了含鉍劑的四聯(lián)療法能取得大于90%的療效[24]。其中在克拉霉素耐藥率約18%的西班牙地區(qū)，10 日療程的阿莫西林加克拉霉素三聯(lián)療法根治率為70～80%，而加入鉍劑后提高到約90%[24,25]。

表1 我國鉍劑四聯(lián)療法的臨床試驗結果

目前，鉍劑四聯(lián)療法抗Hp 治療近年來已陸續(xù)被國內外指南所推薦[6，35-38]。根據(jù)第五次全國Hp 處理共識，我國現(xiàn)推薦阿莫西林、克拉霉素、左氧氟沙星、呋喃唑酮、甲硝唑、四環(huán)素等6 種抗菌素構成的數(shù)種鉍劑四聯(lián)療法方案，總療程10～14 天[35]。筆者將近年來我國學者采用鉍劑四聯(lián)療法進行的臨床試驗結果列于表1。筆者認為，上述研究雖證實了第五次全國Hp 處理共識所推薦的方案能取得較滿意的根治率，但也同時提示了克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑的耐藥率及治療期間不良反應率處于高位水平，Hp 的根治仍任重而道遠，未來仍需隨訪該療法的根治成功率變化。

另外，共識中克拉霉素推薦劑量為500mgbid。然而薈萃分析顯示，采用克拉霉素劑量減半（250mgbid）的三聯(lián)療法，根治率同標準劑量比無明顯差異[39]。受此啟發(fā)，近期我國一項納入了210例患者，采用總療程14 天的阿莫西林、克拉霉素組合的鉍劑四聯(lián)療法的隨機對照研究，比較了克拉霉素標準劑量（500mgbid）同減半劑量（250mgbid）兩組間的療效差異。結果顯示，減半劑量組根治率同標準劑量組無明顯差異（91.0%vs 91.92%，P=0.817），然而不良反應發(fā)生率卻低于標準劑量組（34.29%vs 54.21%，P=0.002），且治療成本明顯下降[26]。筆者認為克拉霉素減半劑量的抗Hp 治療，可減少抗Hp 治療中出現(xiàn)的抗菌素不良反應，亦可減少藥物不良反應，值得進一步在臨床實踐中驗證其有效性。

3.2 序慣療法序貫療法（SequentialTherapy，ST）

指前5～7 日使用阿莫西林加PPI，隨后5～7 日使用甲硝唑、克拉霉素加PPI 的療法。其主要機制為前5～7 日以阿莫西林作為誘導明顯減少Hp 的負荷量，從而提高后5～7 日三聯(lián)療法的療效。研究顯示，14 日序貫療法較14 日阿莫西林加克拉霉素的三聯(lián)療法更優(yōu)[40]。然而和含鉍劑的四聯(lián)療法比較時，序貫療法的根治率則并不占優(yōu)[41,42]。此外，考慮到甲硝唑的高耐藥率，亦有研究人員采用后5～7 日以左氧氟沙星替換甲硝唑的序貫療法，研究顯示改良后的序貫療法較阿莫西林加克拉霉素的鉍劑四聯(lián)療效更優(yōu)，但相關研究證據(jù)治療不高[43-49]。筆者認為，引入左氧氟沙星的序貫療法雖能一定程度克服克拉霉素耐藥情況，但應用抗生素種類多，治療過程較鉍劑四聯(lián)繁雜，若不加引導易出現(xiàn)誤服情況，且喹諾酮類藥物目前不推薦用于初治患者，一旦治療失敗易引起繼發(fā)抗生素耐藥。目前研究同改良序貫療法對比的多為阿莫西林加克拉霉素的鉍劑四聯(lián)療法，缺乏同其他指南推薦的四聯(lián)療法比較的研究，故筆者推薦將序貫療法作為二線用藥方案。

3.3 伴同療法伴同療法（ConcomitantTherapy）

又名不含鉍劑的四聯(lián)療法（non-bismuthcontaining quadruple therpay，non-BQT），指總療程10～14 日，以阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑及PPI 每日兩次給藥的治療方法。一項發(fā)表于柳葉刀雜志的多中心研究顯示，運用鉍劑四聯(lián)療法較伴同療法根治率更高（96%vs 92%，P=0.024）其中亞組分析顯示，鉍劑四聯(lián)療法和伴同療法對克拉霉素及甲硝唑均敏感的患者根治率分別為92%和90%，對甲硝唑耐藥而克拉霉素敏感的患者分別為93%和88%，對甲硝唑及克拉霉素雙重耐藥的患者分別為94%及59%[50]。另有多項研究顯示鉍劑四聯(lián)療法與伴同療法根治率相比無明顯差異[19，51，52]。綜上，伴同療法并未顯示出相比鉍劑四聯(lián)療法更高的療效，但使用了更多種類抗生素，增加了抗生素所致不良反應及繼發(fā)耐藥發(fā)生的幾率，故筆者僅推薦用于有鉍劑使用禁忌癥的患者。另外值得注意的是，目前指南推薦的伴同療法采用的甲硝唑劑量為每日攝入1000mg，鉍劑四聯(lián)方案甲硝唑劑量則為每日攝入1500～1600mg，但甲硝唑耐藥可以由增加劑量克服。目前暫無調整甲硝唑劑量后的伴同療法和鉍劑四聯(lián)療法的療效對比研究成果發(fā)布，故該領域仍需進一步研究。

4 開辟抗Hp 治療的新途徑

4.1 患者隨訪教育

Hp 根治失敗很大程度同患者依從性低有關。Wang CH 等人采用電話提醒的方式?jīng)]有取得根治率和依從性的提升[53]。而Wang TY 等人采用每日兩次短信提醒的方式，讓中青年患者的根治率由對照組約70%提高到約90%[54]。上訴研究表明在信息技術高速發(fā)展的今天，廉價、高效的短信提醒方式不失為一種提高Hp 根治率的手段。目前社交軟件微信已在我國廣泛普及，筆者認為未來亦可通過建設微信公眾號、微信小程序等，進一步推進患者隨訪。

4.2 新型抑酸劑沃諾拉贊（Vonoprazan，VPZ）是一種新型口服抑酸劑。其通過競爭性抑制胃粘膜的H-K-ATP 酶中鉀離子的活性從而抑制胃酸的分泌[55]。一項來自日本的隨機對照研究顯示標準劑量20mgVPZ 相較于20mg 艾司奧美拉唑或10mg 雷貝拉唑有更強大抑酸效果[56]。自2015 年日本批準VPZ 用于Hp 治療后，日本學者開展多項臨床研究。此后Jung YS 等以及Dong SQ 等進行的薈萃分析均提示VPZ 三聯(lián)療法相較于PPI 三聯(lián)在Hp 根治方面的優(yōu)越性[57,58]。尤其是對克拉霉素耐藥的患者，采用VPZ 抑酸根治成功率大幅高于采用PPI 抑酸（81.5% vs 40.9%）[58]。因此筆者認為，采用比PPI 抑酸效果更強的VPZ 能提高Hp 根治率。但該藥相關的臨床研究均來自日本，且對照組多為療程7 日的三聯(lián)療法，而不是我國目前常采用的14 日含鉍劑的四聯(lián)療法。該藥進入我國市場后需更多臨床研究證實其有效性及安全性。

4.3 納米技術的運用抗菌素在傳統(tǒng)口服給藥方式下，在胃內潴留時間短，難以被推送到胃底及胃體發(fā)揮在胃黏膜表面的殺菌作用，因而其主要通過吸收入人體后再發(fā)揮抗菌作用[59]。這既降低了Hp 根治率，又增加了藥物全身不良反應，如腸道菌群紊亂等[60]。在這種背景下，通過納米技術靶向給藥的方式成為了抗Hp 治療新的方向。比如，有學者采用黃連素制作了納米顆粒，通過納米材料控制黃連素在胃粘膜細胞間隙及細胞質內定點釋放，從而發(fā)揮抗Hp 作用[61,62]。亦有學者制作了pH 敏感的Hp 抗體特異性金納米星探針（pHsensitive gold nanostars @ H.pylori-antibodies nanoprobes，GNS@Ab），該探針能在胃內低pH 值情況下釋放并同胃粘膜上Hp特異性結合，繼而采用790nm 的近紅外照射GNS@Ab，以熱效應物理殺滅Hp，該試驗在小鼠中已取得成功[63]?？咕模ˋntimicrobial Peptides，AMPs）是一類通過破壞細菌細胞膜結構從而起到殺菌作用的多肽，但其存在較高的細胞毒性、不耐蛋白水解且殺菌特異性低等缺點[64]。由此多位學者制作了pH 敏感的可轉移的螺旋線圈構象抗菌肽（pH-sensitive， helix- coil conformation transitionable antimicrobial polypeptides，HCT-AMPS），并在小鼠實驗中驗證了其能使抗菌肽特異性得在胃內酸性環(huán)境下發(fā)揮抗菌作用以此起到根治Hp 的目的，且未造成嚴重不良反應[65]。亦有學者制作了負載阿莫西林的脲基偶聯(lián)殼聚糖/TPP 納米顆粒（amoxicillin loaded ureido-conjugated chitosan/TPP nanoparticles，amoxicillin-UCCs/TPP nanoparticles），從而特異性于胃內Hp 感染灶處釋放阿莫西林，亦取得了一定療效[66]。綜上所訴，納米技術正日趨進入醫(yī)療領域，但目前尚未普及，各種療法多處于動物實驗階段，運用于臨床尚需解決成本、安全性、有效性等問題。

4.4 益生菌的運用腸道微生態(tài)對人體的影響是近年來學界研究的熱點問題，根治Hp 時抗菌素的運用會使腸道微生態(tài)發(fā)生短期改變從而產生不良反應如惡心、味覺異常、消化不良、腹痛、腹瀉等，導致服藥依從性下降[60]。國內外指南指出益生菌的運用有助于減少根治治療中的副作用，但未推薦用于提高Hp 根治率[6,35-67]。相關系統(tǒng)回顧分析單一及混合的益生菌制品，仍無有力證據(jù)證明益生菌能提高Hp 根治率[68,69]。如前文所示，抗Hp 治療期間不良反應發(fā)生率高，易造成患者依從性降低，益生菌在改善患者癥狀及降低不良反應發(fā)生率方面有其獨特的優(yōu)勢，可用于Hp 根治期間的輔助用藥以提高患者依從性，但尚不單純用于提高根治率。然而益生菌種類繁多，且同人體相互作用機制復雜，仍有較大開發(fā)潛力。

5 總結與展望

Hp 感染是多種疾病的病因，我國人群Hp 感染率高，需加大Hp 根治的投入力度，包括流行病學調查、耐藥率檢測、健康人群體檢篩查等，以提高早期根治率從而預防繼發(fā)的多種疾病。因Hp對抗菌素耐藥率的不斷攀升，既往的多種抗菌素治療方案正逐漸喪失其有效性。目前，阿莫西林、四環(huán)素、呋喃唑酮等藥物對Hp耐藥率仍低，而甲硝唑、克拉霉素及左氧氟沙星因耐藥率的升高，在抗Hp 治療中地位不斷降低，在選擇治療方案是應加以考慮。含鉍劑的四聯(lián)療法的已成為目前學界推薦的主流抗Hp 療法，但具體抗菌素組合仍需視不同地區(qū)人群及不同年齡段的耐藥譜而選擇敏感的抗菌素以提高根治率。加強患者隨訪亦能有效推進Hp根治率的提高。新型口服抑酸劑沃諾拉贊的出現(xiàn)、納米技術的運用，為Hp 的根治提供了更多手段，但仍需進一步研究。

致謝：（感謝我的導師張秉強教授在碩士研究生階段對我的悉心教導。感謝我的好友任倩梅多年來給予我的幫助。）